阿法替尼和奥昔替尼联合应用不能根除耐药细胞

阿法替尼和奥昔替尼联合使用不能根除耐药细胞。研究发现，通过使用阿法替尼和奥昔替尼的双重阻断剂，Del19可以清除Ba/F3癌细胞，这表明该组合可以防止对这两种药物的耐药性。与联合治疗相比，单独使用奥昔替尼主要产生C797S突变的耐药克隆，而单独使用阿法替尼则产生T790M的耐药克隆。事实上，据报道，来自阿法替尼耐药肿瘤的组织样本通常携带继发性T790MEGFR突变，发生率为50%。此外，20-30%接受奥昔替尼治疗的患者获得了耐药性，并与C797S突变相关。考虑到这些结果，用阿法替尼和奥昔替尼阻断EGFR可能是预防继发性EGFR突变依赖性耐药性的临床相关解决方案。

据报道，几种联合疗法可以克服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tkis)的耐药性，这取决于EGFR第二突变或其他机制，如旁路信号转导。另一种EGFR-tki、布旅替尼或可变结构EGFR抑制剂EAI045可克服T790M和c797s阳性三重突变抗性克隆，尤其是与抗EGFR抗体西妥昔单抗联合使用时。此外，我们和其他人提出，两种不同类型的EGFR-tkis的组合可能会阻止次级EGFR突变依赖性耐药克隆的出现。Ercan等人和Uchibori等人也报道了吉非替尼和oxitinib的组合可以防止具有EGFR突变L858R的Ba/F3抗性克隆的出现。第三代EGFR-tkis在EGFR与半胱氨酸797形成共价键；因此，这可以防止由T790M突变介导的ATP亲和力的增加。或者，无论C797S突变是否存在，第一代或第二代EGFR-tkis都可能与EGFR的蛋氨酸793形成氢键，竞争性抑制ATP结合袋中的ATP结合。本研究使用的第二代EGFR-tkiafatinib和第三代EGFR-tki oxitinib可能在联合治疗中与突变EGFR的ATP结合囊泡竞争，使得这两种药物在EGFR二次突变介导的劣势中互补。

与奥昔替尼和阿法替尼联合治疗相比，阿法替尼耐药后奥昔替尼序贯治疗不能完全消除Ba/F3细胞，也不能减少耐药克隆的发生。出现奥昔替尼耐药后，这种情况也出现在阿法替尼的序贯治疗中。临床上发现，通过阿法替尼和奥昔替尼的联合治疗，获得了继发性t790m阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的长期总生存率。然而，另一份报告显示，接受第二次奥昔替尼治疗的患者中，有20-30%的患者因C797S突变而获得耐药性。因此，为了彻底根除突变的egfr依赖细胞，本研究提示，奥昔替尼和阿法替尼的初始联合用药比序贯联合用药更有效，这需要在未来的临床试验中进行验证。

在这项研究中，还发现Del19/T790M/C797S三重突变细胞对奥昔替尼和阿法替尼的联合用药也有耐药性。Niederst等报道，当T790M和C797S位于不同等位基因(即易位)时，第一代和第三代EGFR-TKIs的组合可以阻止T790M/C797S双突变的非小细胞肺癌细胞增殖。然而，当T790M和C797S位于同一等位基因(即顺式位置)时，第一代和第三代EGFR-TKI联合治疗效果有限。Piotrowska等报道44/46的可评估患者(98%)T790M和C797S在同一等位基因上，提示耐药的顺序更为常见。基于这些观察，我们推测在本研究中，在对阿法替尼和奥昔替尼耐药的细胞中，顺式位置存在T790M和C797S突变。这意味着阿法替尼和奥昔替尼联合用药不能根除耐药细胞，导致T790M突变。

法替尼和奥昔替尼联合应用不能根除耐药细胞，Ba/F3细胞是研究EGFR-tkis继发突变依赖性耐药的有限模型。在实际临床环境中，可能会出现其他耐药机制，如旁路信号转导、上皮-间质转化或egfr下游激活。因此，egfr双重阻断策略在这些情况下可能不是很有用，可能需要其他联合策略。哪里可以买到奥替尼？仿制药可以吗