GBM单抗在临床应用中的经验分享诊疗与抗血管生成药物应用

2019年9月19-21日，以“创新精准研究，探索智慧医疗”为主题的第22届全国临床肿瘤学学术会议暨2019中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在美丽的厦门召开。. 会议期间，北京天坛医院神经外科韩晓娣教授接受了专访，重点介绍了最常见的脑胶质瘤类型——胶质母细胞瘤（GBM），并详细介绍了GBM诊治现状及抗血管生成药物的应用，并分享贝伐单抗在临床应用的经验，探讨抗血管生成治疗联合免疫治疗，展望GBM治疗未来的发展方向。

胶质母细胞瘤恶性程度高，生存期短，亟待突破

神经胶质瘤是一种起源于大脑神经胶质细胞的肿瘤。它是最常见的原发性脑肿瘤。分类很多，可分为I至IV级。高度恶性，是最常见的胶质瘤类型。GBM的发病率随着年龄的增长而增加。在我国老龄化加速的背景下，GBM的发病率将不断增加，低级别胶质瘤继发的胶质母细胞瘤也是一大威胁。GBM患者在发病过程中，神经认知功能呈进行性下降，伴随着功能状态和健康相关生活质量的严重下降，给患者及其家属带来了巨大的心理和经济负担。目前，GBM患者的生存时间相对较短。标准治疗为手术+方案治疗（术后放疗+化疗），中位总生存期14.7个月；然而，几乎所有GBM患者都在一线标准治疗中。复发后采用现行标准治疗方案，术后中位至复发时间6.9个月。2012年以前，五年生存率不足5%，标准治疗达到五年生存率的人数不足10%。因此，最新的靶向药物治疗在复发性GBM的治疗中发挥着非常重要的作用。采用目前的标准治疗方案，术后中位复发时间为6.9个月。2012年以前，五年生存率不足5%，标准治疗达到五年生存率的人数不足10%。因此，最新的靶向药物治疗在复发性GBM的治疗中发挥着非常重要的作用。采用目前的标准治疗方案，术后中位复发时间为6.9个月。2012年以前，五年生存率不足5%，标准治疗达到五年生存率的人数不足10%。因此，最新的靶向药物治疗在复发性GBM的治疗中发挥着非常重要的作用。

抗血管生成——贝伐单抗为胶质母细胞瘤患者带来生存益处

靶向药物用于GBM临床，第一个获批且唯一被NCCN指南认可的是VEGF血管内皮生长因子抗体贝伐单抗。众所周知，GBM富含血管。我在我的博士项目中研究过它。GBM最大的特点是血管丰富，血管内皮异常增生，肿瘤中心有大量坏死。坏死后缺氧诱导血管生成和VEGF的高表达。新生血管形成是 GBM 生长和预后不良的关键因素。VEGF在早期被称为VPF或血管通透性因子，因为肿瘤、腹水、肺癌胸腔积液都与它有关。在所有血管生成相关因子中，VEGF 的作用最强，而bFGF等其他因子与肿瘤的关系并不明显，因此针对它开发的抗肿瘤药物效果最好。在 GBM 中，VEGF 的升高导致血脑屏障的破坏、血管生成和 GBM 干细胞的增殖。事实也证实，自2009年以来，抗血管生成药物贝伐单抗治疗胶质母细胞瘤效果最好，是目前唯一获批用于复发性胶质母细胞瘤的靶向药物。很大的希望。抗血管生成药物贝伐单抗对胶质母细胞瘤的治疗效果最好，是目前唯一获批用于复发性胶质母细胞瘤的靶向药物。很大的希望。抗血管生成药物贝伐单抗对胶质母细胞瘤的治疗效果最好，是目前唯一获批用于复发性胶质母细胞瘤的靶向药物。很大的希望。

除了 VEGF 单克隆抗体（以贝伐单抗为代表），抗血管生成治疗药物还包括酪氨酸激酶抑制剂（以阿帕替尼和瑞戈非尼为代表）。以戈非尼为代表的TKI药物也在GBM中进行了初步探索。今年早些时候发表在《柳叶刀肿瘤》(The ) 上的这项研究是瑞格非尼与洛莫司汀在 rGBM 中的 II 期多中心随机对照研究。结果显示，瑞戈非尼组疾病控制率明显提高。OS 和 PFS 显着延长，但两组的基线特征在年龄和激素使用方面存在显着差异。

临床实践证实抗血管生成可提高胶质母细胞瘤患者的生存率

我们认可贝伐单抗在复发性胶质母细胞瘤中的疗效。SEER 数据库的真实数据显示，自 2009 年 5 月 FDA 批准贝伐单抗用于复发性 GBM 以来，GBM 患者的中位生存期增加了 2 个月（11 个月对 9 个月）。然而，在我们的实践中，我们发现贝伐单抗并非对所有患者都有效，其应用有其自身的适应症。它通常最常用于放疗后。例如，放射性坏死可引起大面积水肿，引起严重颅内压，引起昏迷或昏迷。使用贝伐单抗后，偏瘫可在瞬间或数小时内缓解（这些临床症状）。放疗医生常将贝伐单抗称为“神药”，因为它见效快、效果好；此外，对复发后出现新的坏死、水肿的肿瘤也很有效；在实践中，已经发现了许多临床试验。一般情况特别差的患者使用贝伐单抗显着提高了生存率。最明显的优势是使用贝伐单抗后，无法接受化疗的患者（因水肿和坏死）肿瘤缩小水肿消退，因间质压力降低和正常化而增加化疗敏感性血管，病人活了下来。期限延长。对于老年患者，手术难度更大，风险更大，但这些患者对贝伐单抗相对敏感。加州大学旧金山分校 (UCSF) 单中心研究表明，贝伐单抗对 55 岁以上的患者有效。敏感性明显优于 55 岁以下人群，存活时间也更长。根据我个人的经验，我遇到过几例不能手术的和年龄较大的病人。先用贝伐单抗缩小肿瘤，再用化疗或放疗（小分割放疗）。患者的生存期达到一年左右。接近手术加放化疗的疗效和生存时间。因此，合理使用靶向药物也可以使许多不能耐受手术的患者受益。先用贝伐单抗缩小肿瘤，再用化疗或放疗（小分割放疗）。患者的生存期达到一年左右。接近手术加放化疗的疗效和生存时间。因此，合理使用靶向药物也可以使许多不能耐受手术的患者受益。先用贝伐单抗缩小肿瘤，再用化疗或放疗（小分割放疗）。患者的生存期达到一年左右。接近手术加放化疗的疗效和生存时间。因此，合理使用靶向药物也可以使许多不能耐受手术的患者受益。

靶向联合免疫疗法值得期待

近年来，免疫疗法在许多肿瘤类型中带来了巨大的益处。近年来，在CSCO和ASCO会议上，免疫治疗临床研究占有非常重要的地位。然而，免疫疗法在神经肿瘤方面尚未取得重大突破。 在新诊断的 GBM 患者中的 III 期研究 49 研究终点 PFS。因此，不推荐单药治疗。2017年ASCO年会上曾报道与纳武利尤单抗联合使用，但因副作用严重而放弃，在III期临床试验中失败。由于单纯免疫治疗的失败，研究人员开始探索抗血管生成药物联合免疫治疗在GBM中的应用。这是由于血管异常导致肿瘤微环境发生变化，并且使用抗血管生成疗法可以使血管正常化，这可以将肿瘤微环境从免疫抑制转变为免疫支持。贝伐单抗的给药也显着减少了所需的激素量，从而减少了免疫抑制。

目前，贝伐单抗联合免疫检查点抑制剂治疗GBM已初步探索。一项 联合贝伐单抗联合大分割放疗治疗复发性 GBM 的 I 期研究显示 12 个月 OS 率为 64%，并且耐受性良好。随后，进行了一项 II 期研究，以评估 ± 在 rGBM 患者中的疗效和安全性。受益更多，目前正在等待其操作系统结果。

总体而言，抗血管生成治疗联合免疫检查点抑制剂治疗在GBM中获益不大，但这种联合的作用机制仍处于初步探索阶段。我们期待未来在GBM领域有更大的突破，为GBM患者带来更多的福祉。

合理利用现有资源，为胶质母细胞瘤患者提供更多生存效益

这方面的探索有很多，包括北京天坛医院神经外科研究所针对肿瘤新融合基因的一些靶向药物的研发。作为一名神经外科医生，与其他学科的医生和科学家进行多学科互动非常重要。例如，出现在新版NCCN指南中的电场疗法（TTF）就是一种物理疗法。早期，神经外科医生和神经肿瘤学家都怀疑电场对肿瘤治疗有效，但临床试验是基于新诊断的 GBM 的常规标准治疗。随着电场的加入，患者的总生存期延长了 5 个月以上。所以，

我们也在临床实践中进行探索。今年，天坛医院与美国海德堡大学签署协议，开展全球多中心术中放疗治疗新诊断的GBM III期临床试验。直接放疗。我们与欧美的II期临床试验发现生存期可达30个月，超过了电场治疗的20.7个月，而标准治疗生存期为14.@ >7 因此，目前看来术中放疗的生存时间是最长的。作为外科医生或临床肿瘤科医生，我们希望学习物理、化学等其他知识，进行综合治疗。现在，我们将合理配置现有资源，为每位患者提供个体化治疗，这将是我们的发展方向。比如欧洲一些医院在术前使用PD-1抑制剂，然后进行手术，患者生存期明显延长（优于术后使用PD-1抑制剂）。现在我们在讨论是否可以在手术前使用一些药物，包括抗血管药物，然后手术，即重新排列抗血管药物或电场的顺序，看看是否能得到更好的效果。虽然在这方面还有很长的路要走，但临床医生和患者已经迫不及待了，如何合理有效地运用现有有限的资源和手段，为患者制定最佳的个性化方案是我们当前临床工作的主要内容。