表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的出现，彻底改变了EGFR突变阳性的治疗

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的出现，彻底改变了EGFR突变阳性的治疗方式。目前常用的EGFR-TKI包括：第一代可逆EGFR抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）；第二代不可逆 ErbB 家族阻滞剂（如阿法替尼）；第三代EGFR/突变抑制剂（如奥希替尼）。

由于患者经常同时接受多种药物治疗，药物相互作用在所难免。药物相互作用 (DDI) 反过来会增加不良事件的风险和/或降低药物的疗效。因此，DDI 是当前临床药物安全性的重要因素1,2。

研究表明，约22%的药物不良反应是由药物相互作用引起的

2019 年发表在《和》杂志上的一篇文章总结了与 EGFR-TKI 相关的药物相互作用，并就如何管理、尽量减少或避免这些相互作用提供了建议。

EGFR-TKI 和酸抑制剂

胃内pH值是影响药物溶出度的重要因素之一。当TKI的pKa值低于4-5时，与增加胃液pH值的药物合用时，TKI的溶解度、吸收和生物利用度会降低。为了对抗胃食管反流病的症状，癌症患者经常服用胃酸抑制剂进行治疗。因此，EGFR-TKI与酸抑制剂之间的相互作用不容忽视。

1.吉非替尼

服用增加胃pH值的药物[如质子泵抑制剂(PPI)和H2受体拮抗剂]可降低吉非替尼的生物利用度、血浆浓度和疗效。如果您在服用吉非替尼之前和之后定期服用大剂量短效抗酸剂，可能会产生类似的结果。临床前研究表明，当吉非替尼与奥美拉唑/伏诺拉赞联合使用时，其 AUC0-3h 降低。在健康志愿者中，在服用吉非替尼前 1 小时服用雷尼替丁时，吉非替尼的暴露量显着降低（AUC0-∞ 和 Cmax 分别降低 47% 和 71%）。因此，应避免同时使用吉非替尼和 PPI。必要时，应在 PPI 前后 12 小时服用吉非替尼；

2.伊洛替尼

厄洛替尼的溶解度随着 pH 值的增加而降低。因此，影响上消化道pH值的药物可能会改变厄洛替尼的溶解度，从而改变其生物利用度。在健康志愿者中，厄洛替尼和奥美拉唑的同时给药导致厄洛替尼的 AUC 降低 46%，Cmax 降低 61%。由于 PPI 对胃 pH 值的长期影响，即使间隔给药也可能无法消除药物相互作用。当厄洛替尼与雷尼替丁同时给药时，其 AUC 和 Cmax 分别降低了 33% 和 54%。如果考虑使用雷尼替丁，应采用间隔给药法，即必须在雷尼替丁给药前2小时或给药后10小时服用厄洛替尼。

3.阿法替尼

研究证实，阿法替尼在1-7.5的整个生理pH范围内具有高溶解度，与所有酸抑制剂均无药物相互作用。

4.奥西替尼

临床前研究表明，奥希替尼与奥美拉唑或伏罗拉赞联合使用时，其AUC0-3h没有明显影响。在一项健康男性志愿者的开放性研究中，奥美拉唑的联合给药并未显着改变奥希替尼的暴露量，AUC 和 Cmax 的最小二乘平均百分比分别为 107% 和 102%。

目前，关于埃克替尼潜在 DDI 的报道很少。

EGFR-TKI和酶系统

细胞色素 P450 家族成员是生物体内主要的 I 相药物代谢酶。酪氨酸激酶抑制剂通常通过细胞色素 P450 酶 (CYP) 在体内代谢。由 CYP 活性变化引起的暴露水平升高或降低可导致临床相关毒性或酪氨酸激酶抑制剂的疗效降低。而且，不同的EGFR-TKI被CYP酶代谢的程度有显着差异。

1.吉非替尼

吉非替尼在体内经历广泛的代谢，主要靠和代谢，较少靠和代谢。与强效抑制剂伊曲康唑联合使用时，AUC 增加了 78%。因此，对于使用抑制剂的患者，应密切监测吉非替尼的不良反应。值得注意的是，吉非替尼为弱抑制剂，其与底物美托洛尔合用可使美托洛尔的AUC提高35%；与强效诱导剂利福平联合使用时，吉非汀腈的 AUC 降低了 83%；联合中强诱导剂苯妥英，吉非替尼的Cmax降低26%，AUC降低47%。因此，应避免同时使用吉非替尼和诱导剂。

2.伊洛替尼

厄洛替尼主要通过代谢，较少通过代谢。厄洛替尼与强抑制剂酮康唑联用使厄洛替尼的 AUC 增加了 86%；与抑制剂环丙沙星合用时，厄洛替尼的AUC增加39%，Cmax增加17%。厄洛替尼与强诱导剂利福平合用可使厄洛替尼的AUC降低69%；它也可以与其他诱导剂（如苯妥英、卡马西平、巴比妥酸盐和圣约翰草提取物）一起使用，可导致减少暴露。此外，吸烟可显着影响厄洛替尼的药代动力学。

3.阿法替尼

阿法替尼经历了最小的生物转化，CYP 介导的氧化代谢可以忽略不计。

4.奥西替尼

奥希替尼主要由肝脏和酶代谢。因此，奥希替尼和调节剂的同时给药可能会导致药物相互作用。在临床药代动力学研究中，奥希替尼与强抑制剂伊曲康唑合用不会对奥希替尼暴露量产生有临床意义的影响（AUC增加24%，Cmax降低20%），但可能影响其吸收。联合使用利福平将使奥希替尼的稳态 AUC 降低 78%。同样，代谢物的暴露量也降低，AUC 和 Cmax 分别降低了 82% 和 78%。建议避免同时使用奥希替尼和强诱导剂。适度的诱导剂也可减少本品的暴露，应尽量避免。

与上述四种TKI不同，埃克替尼主要是通过、代谢，药物在体内蓄积有限，半衰期较短（仅6小时）。因此，当与 或 的抑制剂或诱导剂合用时，应注意潜在的药物相互作用。

靶向、高效、低毒的特点极大地促进了靶向TKI的抗肿瘤新药的开发。除了胃内的pH值和酶系统外，UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）和转运蛋白也是影响EGFR-TKI体内过程的关键因素。在下一期中，我们将解释 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 和转运蛋白如何介导 TKI 与导体中其他药物之间的相互作用，以及如何管理、最小化或避免这些相互作用，敬请期待。

参考：

1. 徐志勇，李杰林，等。药物与非细胞肺的药物。Onco Ther。2019 年 7 月 9 日；12:5467-5484.

2. IT, D, Jick H. 吸毒。杂志。1968 Aug 26;205(9):645-7.返回搜狐看更多