1.EGFR-TKIs耐药后应的治疗策略及治疗方法分析

表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（）中最关键的驱动基因和治疗靶点之一。

随着研究的深入，首个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如吉非替尼或厄洛替尼应运而生，成为EGFR突变阳性患者的一线选择。药品。

然而，EGFR-TKI耐药问题非常棘手，会导致疾病进展。那么，对于EGFR突变阳性的患者，EGFR-TKI耐药后如何进一步治疗呢？有关详细信息，请参见下文...

1.EGFR-TKI的耐药机制是什么？

根据目前的研究，在分子水平上，EGFR-TKI耐药的机制主要包括以下几个：

EGFR通路中出现二次基因突变，最常见的是EGFR外显子20突变，约占耐药患者的50%。

激活旁路或下游通路，包括MET基因扩增、Her2基因扩增等。

组织学类型或表型的转化，如腺癌向小细胞癌、上皮向间质转化等。

随着二代测序（NGS）、液体活检等技术的不断发展，对耐药后EGFR-TKI耐药分子机制的检测已经越来越广泛，因此针对分子生物学的治疗方法耐药机制越来越流行。更成熟。

2.突变的治疗策略和临床进展

突变是指EGFR第20外显子第790位苏氨酸被蛋氨酸取代，增强了ATP与EGFR-TK结合域的亲和力，导致EGFR-TKI不能有效阻断信号通路。抵抗的。

值得注意的是，突变是EGFR-TKI耐药最重要的机制，研究表明，在接受EGFR-TKI治疗的患者中，50%~60%的患者存在突变。

那么如何治疗突变患者呢？

奥希替尼 ()

奥希替尼是第三代EGFR-TKI。体外研究表明，奥希替尼与突变型EGFR的亲和力是野生型的200倍，因此能有效抑制EGFR敏感和耐药突变。

这是一项 II 期、开放标签、单臂研究，包括总共 210 名 EGFR-TKI 治疗后疾病进展的突变阳性患者。 80mg 每天口服一次，直至疾病再次进展，该研究的主要终点对于客观缓解率 (ORR)，次要终点包括安全性。

中位随访 13 个月后，结果显示：

140例患者达到客观缓解率（70%），其中6例（3%）患者达到完全缓解（CR），另有134例（67%）患者达到部分缓解（PR）。

对所有 210 名患者的生存分析发现，奥希替尼的中位无进展生存期 (PFS) 为 9.9 个月（见下图）。

此外，AURA-3是一项国际性、随机化、开放标签的III期临床研究，在AURA-2的基础上进一步扩大了患者样本量，共纳入419例突变患者，比例为2： 1 比例分别接受奥希替尼80mg口服一天一次，培美曲塞/m2+铂类化疗方案。

研究结果表明：

客观缓解率（ORR）方面，奥希替尼组和培美曲塞+铂类化疗组分别为71% vs 31%（OR=5.39, 95%CI：3. 47-8. 48，页

在中位无进展生存期（PFS）方面，奥希替尼组也显着优于培美曲塞+铂类化疗组，分别为 10.1 个月 vs 4.4 个月（HR =0.3,95%CI:0.23-0.41, p

罗西替尼 ()

罗西替尼是一类口服、不可逆、靶向共价抑制剂，能有效抑制激活突变和T790耐药突变，使野生型EGFR信号闲置。对突变患者的治疗具有良好的疗效和前景。.

在 IX 期试验中，教授等人。评估了既往接受过抗EGFR治疗的晚期或复发患者治疗的疗效和安全性，观察到客观缓解率（ORR）高达59%。

但需要指出的是，当进入中心更大、样本量更大的II期研究时，其疗效并没有达到预期的60%，而只有30%。因此， 被 FDA 的肿瘤药物咨询委员会投票反对。

3.MET基因扩增的治疗策略及临床进展

c-MET是肝细胞生长因子（HGF）的天然特异性受体，具有酪氨酸激酶活性。c-MET被配体激活后，可介导细胞信号传递，对细胞增殖、分化和细胞增殖具有重要作用。迁移的重要调节器。

在肿瘤发生中，c-MET影响肿瘤细胞之间的相互作用，参与基质粘附、细胞迁移、肿瘤侵袭和血管生成。

随着分子生物学的不断发展和研究的深入，MET扩增作为另一种耐药机制逐渐进入了我们的视野。

MET扩增占第一代EGFR-TKI耐药机制的5%至22%。MET基因扩增患者该如何治疗？MET信号通路激活的特异性抑制剂成为关键。

克唑替尼 ()

克唑替尼是目前唯一被批准用于 ALK 和 ROS-1 的非小细胞肺癌 () 靶向药物。它是一种靶向 ALK、ROS-1 和 c-MET 的酪氨酸激酶。点口服小分子抑制剂。

1.早期研究表明前景

2015年ASCO年会上报告的一项回顾性研究结果显示，EGFR-TKI耐药后MET蛋白过表达的患者接受吉非替尼联合克唑替尼治疗，ORR为45.5%。疾病控制率（DCR）为54.5%。

2. 二期研究结果不太乐观

2019 年公布的 II 期 AcSé 研究更新数据中，该研究根据基因改变将入组患者分为 3 组：c-MET 扩增（≥6 拷贝）、c-MET 突变和 ROS-1 重排，所有患者均为每天两次接受克唑替尼治疗，以评估克唑替尼在 ROS-1 阳性和 c-MET 阳性非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性。

结果表明：

在 MET 扩增的 NSCL 患者中（n=25，治疗线的中位数3）），2 个周期的克唑替尼的客观缓解率（ORR）次优，为 16%。然而，需要指出的是，随着克唑替尼给药周期的延长，ORR 也得到了改善。给药4个周期后，最佳总体缓解率（BOR）达到32%，疾病控制率（DCR）达到52%。这些患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 3.2 个月，中位总生存期 (OS) 为 7.7 个月。

MET突变组（n=28，其中25例为MET外显子14跳跃突变，中位治疗线数为1），2周期克唑替尼组ORR仅为10.@ >7%，同样，将克唑替尼的给药周期延长至 4 周，BOR 增加至 36%，DCR 达到 39%。这些患者的中位 PFS 为 2.4 个月，中位 OS 为8.1 个月，见下表。

AcSé 研究的 II 期结果显示，克唑替尼未能达到 MET 扩增和 MET 突变患者的主要终点，结果不支持在这些队列中使用克唑替尼。

4.组织学变化的治疗策略

肿瘤细胞组织学类型的变化已被证明是EGFR-TKI获得性耐药的原因之一，主要包括上皮-间质转化（EMT）和小细胞转化。分子机制暂时不清楚。

EGFR-TKI耐药后发生小细胞转化的患者通常保留原有的致敏EGFR突变，此类患者可能受益于小细胞肺癌的标准化疗。

概括：

对于EGFR-TKI治疗后出现耐药的晚期患者，克服耐药性的治疗是值得进一步研究的临床问题。

目前的研究主要集中在突变和MET扩增。虽然取得了一些进展，但总体生存和预后仍不容乐观。

随着分子生物学技术的不断进步，耐药的分子机制将不断被阐明，靶向耐药靶点的靶向药物将陆续进入临床试验，这将为EGFR-TKI耐药的治疗带来新的突破。 .