50%的非小细胞肺癌患者存在表皮生长因子受体活化突变

在中国，大约 50% 的 患者存在表皮生长因子受体 (EGFR) 基因的激活突变。

针对EGFR基因突变，EGFR酪氨酸激酶抑制剂有多种，包括第一代厄洛替尼和吉非替尼，第二代阿法替尼和达克替尼，第三代奥希替尼。

专门针对 EGFR 突变的肿瘤细胞，并被批准用于治疗 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者。然而，在使用奥希替尼治疗约 10 个月后，许多患者出现耐药性并且疾病进展。

奥希替尼耐药，治疗策略是什么？

迄今为止，已经确定了几种对奥希替尼耐药的机制。EGFR依赖性耐药，如EGFR突变、扩增、缺失；和 EGFR 非依赖性抗性，例如替代激酶激活、组织学转化和表型变化。

EGFR依赖性耐药

靶基因的持续突变是靶向治疗的主要耐药机制之一，例如EGFR突变。

EGFR突变的发生率约为20.5%。

1. 奥希替尼 + 第一代 EGFR TKI

由于EGFR突变细胞对第一代EGFR TKI敏感，因此需要考虑EGFR突变和EGFR突变是顺式还是反式。

所谓顺式通常是指在一条正常染色体上发生EGFR突变、EGFR突变、EGFR突变。

在中，通常是指在一条正常染色体上发生EGFR突变和EGFR突变，随后在同一对的另一条染色体上发生突变。

如果突变发生在顺式，患者对第一代、第二代和第三代EGFR TKIs耐药；

如果突变与突变发生反式，则结合第一代和第三代 EGFR TKI 可能是一种治疗策略。

2. 帕尼单抗/西妥昔单抗单药治疗或联合治疗

在 EGFR 和突变模型小鼠中使用 EGFR 变构抑制剂与西妥昔单抗 () 结合，显示出抗肿瘤活性。对人体的临床效果还有待进一步验证。

3. 单一或联合 EGFR 抗体

单药或联合 EGFR 抗体可减少 EGFR 和突变小鼠的肿瘤体积并延长生存期。此外，西妥昔单抗能够部分抑制 EGFR 和突变细胞中的细胞活力和 EGFR 活化。

另外，目前发现的奥希替尼耐药后出现的突变，以及/S/R、/R、/Y/H、/G等，还没有找到靶向靶向药物，所以现阶段我们只能选择化疗。

（《【专家有话要说】EGFR突变的非小细胞肺癌患者，真实世界的治疗情况》）

EGFR非依赖性耐药

许多受体酪氨酸激酶 (RTK) 与 EGFR 共享相同的下游，因此其他受体酪氨酸激酶的激活可以反式激活 EGFR 途径并导致对 EGFR TKI 的耐药性。大约 10.2% 的奥希替尼耐药患者有（HER2) 或 MET 扩增。

此外，奥希替尼耐药患者还表现出非小细胞肺癌向小细胞肺癌的细胞组织学转化和表型上皮间质转化（EMT），这也是对EGFR TKIs的耐药机制。

1. (HER2) 放大

T-DM1联合奥希替尼可延缓和治疗奥希替尼耐药。

T-DM1 是一种抗体-药物偶联物，通过 HER2 抗体曲妥珠单抗与微管蛋白抑制剂相连。

2. MET 放大

MET抑制剂克唑替尼单独或与奥希替尼联用，可迅速改善MET扩增对奥希替尼耐药的患者病情。

3. 其他抵抗机制

对于其他旁路机制，包括BRAF、PI3K、SFK、FAK等，奥希替尼联合相应抑制剂可以克服某些类型的耐药细胞，延缓奥希替尼耐药细胞的出现。

此外，还有一些抑制剂，如IRE1α抑制剂或抑制剂，可以单独阻断奥希替尼耐药细胞。

4. 小细胞肺癌转化

基于铂的双药化疗通常在临床上用于治疗对奥希替尼耐药的转化小细胞肺癌患者。小细胞肺癌转化的耐药细胞对紫杉醇的敏感性高于对奥希替尼敏感的细胞。这一发现表明，紫杉醇可能是对奥希替尼耐药的 SCLC 转化患者的有利选择。

当然，奥希替尼耐药、PD-L1抑制剂和国内多靶点靶向药物的临床研究也在进行中。相信很快会给非小细胞肺癌患者带来新的好消息！

参考

[1] , S., et al., 25- D and risk of and site in : case--。英国医学杂志，2018. 360：p。k671.返回搜狐，查看更多