EGFR抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的主要原因是什么？

近年来，各种涉及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗晚期非小细胞肺癌（）的研究层出不穷，证据也越来越多。各种指南推荐的TKI治疗范围涵盖了先进的二、三线治疗、一线治疗甚至维持治疗。据推测，很大一部分晚期患者在治疗过程的某个阶段将不可避免地接受EGFR-TKI。对待。当然，该指南也明确指出，接受EGFR-TKI治疗的患者在治疗前需要进行EGFR基因检测，EGFR阳性患者可以从中受益，而且不同突变类型对EGFR-TKI的敏感性也不同。

作为患者，EGFR阳性时应该如何选择EGFR抑制剂药物？它们之间有什么区别？为什么我的医生会为我推荐其中一种？作者是一名药物研究人员，这里对常见的特罗凯（厄洛替尼）、易瑞沙（吉非替尼）、康美那（埃克替尼）进行简单的对比分析。

一、药用化学结构

这三种药物都具有相同的喹唑啉母环。埃克替尼和厄洛替尼的区别仅在于侧链的开闭。易瑞沙是市场上的第一个，其次是特罗凯和凯美纳。. 如下所示：

二、药代动力学

血药浓度与药效呈线性关系，随着血药浓度的增加，药效也逐渐增加。达到相同血浆浓度的剂量是厄洛替尼、埃克替尼和吉非替尼。

厄洛替尼的半衰期是埃克替尼的六倍，每天只需服用一次，而埃罗替尼则需要一天服用三次。在推荐剂量下，厄洛替尼的治疗浓度是吉非替尼的4倍，优于埃克替尼，谷浓度最高。埃克替尼峰谷浓度波动较大，血药浓度不稳定。

厄洛替尼的生物利用度（F 值）高于吉非替尼。时间-体积曲线下面积（AUC）是血液循环吸收药物量的最佳指标。厄洛替尼的AUC是吉非替尼的5倍。

每日口服厄洛替尼时血浆浓度最高，厄洛替尼的药代动力学与吉非替尼相同。

IC50值可以用来衡量药物诱导细胞凋亡的能力，即诱导能力越强，数值越低。厄洛替尼IC50值最低，诱导能力最强，疗效更好。如下所示：

三、临床疗效

从临床研究的数量来看，厄洛替尼和吉非替尼的一线、二线和维持研究较多，较早推出，而埃罗替尼的二线研究则较晚推出。如下所示：

厄洛替尼的临床试验次数是吉非替尼的两倍，结论相对更加全面可靠。厄洛替尼在晚期患者一线治疗中较吉非替尼具有一定优势。目前尚无这方面的埃克替尼一线研究。

在台湾一项比较易瑞沙和特罗凯治疗晚期非小细胞肺癌的多中心回顾性研究中，1122 名患者入组，其中厄洛替尼组 407 人，吉非替尼组 715 人。研究表明，厄洛替尼组的生存率优于吉非替尼组。厄洛替尼组和吉非替尼组的疾病控制率分别为 65.8% 和 58.9%（P=0.025）；厄洛替尼）。罗替尼组和吉非替尼组的中位无进展生存期分别为 4.6 个月和 3.6 个月（P=0.027）；ur 中位 OS 为罗替尼组和吉非替尼组分别为 10.7 个月和 9.6 个月（P=0.013）.

在埃克替尼vs吉非替尼的III期临床双盲对照试验（试验）中，埃克替尼和吉非替尼疗效相近，埃克替尼在PFS、ORR、OS和吉非替尼的不良反应等方面均具有优势。如下所示：

四、不良反应和价格

三种药物的不良反应相似，包括皮疹、腹泻、恶心呕吐、食欲不振、皮肤溃烂、肝功能异常、出血、呼吸困难、间质性肺炎等。不良反应严重程度从高到低依次为特罗凯，易瑞沙，卡梅纳。

从月费对比来看，从高到低依次为特罗凯（月费2万左右）、易瑞沙（月费1.6万左右）、凯美娜（月费2万左右）1.2万）。

五、总结与反思

平均9个月左右，就会出现对EGFR-TKI治疗耐药的迹象，而且耐药后病情往往进展迅速。因此，EGFR-TKI耐药是一个非常棘手的临床问题，亟待解决。

随着研究的深入，EGFR-TKI耐药的分子机制逐渐明朗，越来越多的靶向肿瘤耐药机制或作用于其他相关信号通路的靶向药物逐渐进入临床。

EGFR-TKI的第一耐药机制是突变耐药的研究较多。2014年的ASCO会议也发表了抗突变药物CO-1686的研究成果。这些药物预计将于 2016 年上市。

另一种耐药机制是C-Met。目前，C-Met抑制剂的I期临床研究已经启动，疗效明显。在未来的II期临床试验中，将专门选择C-Met扩增或高表达的患者，预计C-Met抑制剂的有效率将达到40%以上。

此外，KRAS 突变耐药性也引起了人们的关注。KRAS 是 EGFR 通路下游的效应子，突变的 KRAS 基因编码异常蛋白质，这些蛋白质促进肿瘤细胞生长和扩散，独立于上游 EGFR 信号传导。目前，KRAS抑制剂药物安卓健（）的II期临床研究也在进行中。作为全球唯一针对RAS基因在研的靶向药物，该试验引起了全球医学界的关注，预计将于2015年底公布研究成果。（生物谷）