肺癌治疗史上一个重大的进展小分子靶向药物出现

肺癌治疗史上的一大进步是小分子靶向药物的出现。这些药物的出现挽救了无数肺癌患者的生命，但经常出现耐药性，导致患者后续治疗效果不佳。

先前的几项研究支持EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药治疗是局部晚期或转移性EGFR基因突变患者的标准治疗，但大多数患者在治疗后9至14个月会出现耐药性。其中，EGFR基因第20外显子的错义突变（即突变）是耐药突变的主要类型。

产生耐药性的机制

●获得性模型（又称获得性突变）：药物诱导突变或长期使用后的旁路激活，如看门人基因突变，这种机制的证据是体外EGFR突变敏感细胞系PC-9和吉非替尼长长期培养可诱导突变成为PC-9R耐药细胞系；

选择性模型（也称为克隆选择）：未经治疗的肿瘤已经具有敏感细胞的优势和少数耐药细胞，在长期给药后，敏感细胞被淘汰，而少数耐药细胞成为优势细胞。

根据一项调查，当使用比直接测序更敏感的方法来检测未经治疗的 EGFR 突变肺癌时，会发现 31% 的肺癌患者，但令人惊讶的是，这些患者非常敏感。

因此，它仍然可以用于治疗体内肺癌较少的患者。但需要注意的是，一旦患者出现其他引起耐药的分子事件，治疗难度会进一步增加。

各时期检测的临床意义

治疗前检测对有利于预测EGFR-TKI治疗效果

经相关人员研究发现，同时存在突变或外显子19缺失和突变的肺癌患者的无进展生存期比仅有外显子19缺失的患者差，但优于无突变的患者。好，所以可以认为一旦患者发生原发性突变，会对EGFR-TKI的效果产生一定的影响。

EGFR-TKI的突变丰度与EGFR-TKI治疗的疗效和预后密切相关。突变的定量检测比定性检测更有利于临床治疗。

在治疗期间持续和动态监测突变对于预测药物效果很重要

多项动态血浆监测研究表明，突变的发生早于实体瘤治疗疗效评价标准评估的影像学进展，时差为16周，这可能表明基因状态的动态监测对预测药物疗效和耐药性具有重要意义。情况十分危急，有利于指导晚期患者的治疗。

进展后检测EGFR-TKI耐药有助于阐明EGFR-TKI耐药机制，从而评估患者的预后效果

（1)检测有助于阐明EGFR-TKI耐药的机制，为制定克服耐药的策略提供依据。

（2)是评估进展后生存率的良好预后因素。

如何检测突变

●ARMS方式

罗氏采用带探针的实时荧光定量PCR，检测EGFR基因18、19、20、21外显子的42个突变位点，具有同时检测组织和血浆的优势；

ARMS蝎形探针PCR技术，检测区域：EGFR基因18、19、20、21外显子29个突变位点，优点是使用简单，但不能量化突变，只能检测已知突变。该方法目前已获得 FDA 批准用于突变检测。

●数字PCR

数字PCR（，dPCR）是一种基于单分子模板PCR扩增，准确定量核苷酸拷贝数的分析方法。它的缺点是只能检测已知的靶点突变，但具有灵敏度高（可达0.1~0.01）、定量、稳定性高等优点。

●NGS突变检测

它涵盖范围广，需要特异性引物和探针设计，具有通量高、可识别重复序列、样本量少等优点，但存在周转时间长、成本高、文库构建复杂等缺点。

应该使用什么样的测试？

组织样本是测试的行业标准。然而，患者可能对重新活检有抵抗力并且依从性差。10% 到 20% 的患者的活检样本不能提供足够的组织进行分子检测。

血液检测因其信息丰富、无创、方便等特点，可为临床提供更多选择。

在2015年《非小细胞肺癌血液中EGFR基因突变检测中国专家共识》中，建议在组织标本无法评估时，可以进行血液检测作为补充。

针对不同人群的不同检测方法

在可以获得肿瘤组织的情况下，临床检测主要采用甲醛固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织样本，推荐使用ARMS法（检测阈值可达1%）。

对于组织不可用的患者，细胞学或血浆样本可用于突变检测。低丰度和小片段的特点对检测平台提出了更高的要求，建议使用灵敏度更高的方法进行检测。

遇到阻力怎么办？

根据应用时间、肿瘤负荷和肿瘤相关症状，相关专家将进展患者分为缓慢进展、局部进展和快速进展三种类型。这三种类型有不同的处理方法。具体处理方法如下：

症状进展缓慢：建议继续使用；

快速进展：疾病控制≥3个月，与既往评估相比肿瘤负荷快速增加（>2分），症状评分=2，选择继续化疗；

进展缓慢：疾病控制≥6个月，与既往评估相比肿瘤负荷略有增加（≤2分），症状评分≤1，选择持续TKI治疗联合化疗；

●局部进展：疾病控制≥3个月，孤立性颅外进展或颅内进展，症状评分≤1，选择持续TKI治疗+局部治疗。

突变的检测对于晚期EGFR-TKI耐药患者的后续治疗具有重要的临床指导意义。是否存在突变是患者是否应使用奥希替尼的主要依据，但阳性结果并不证明治疗效果一定好。目前，EGFR活性突变的比率主要用于预测奥希替尼治疗的效果。

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