EGFR敏感突变非小细胞肺癌的耐药性分析与发展

时间：2022.01.26作者： 浏览次数：708

基于AURA研究和研究，奥希替尼已获批用于EGFR TKI治疗进展后EGFR突变阳性患者的二线治疗和EGFR敏感突变患者的一线治疗。2019年，奥希替尼在中国获批用于EGFR突变非小细胞肺癌（）患者的一线治疗。奥希替尼给广大患者带来了新的选择和新的希望，但和其他靶向药物一样，它仍然无法摆脱耐药的噩梦。本文总结了奥希替尼的主要耐药机制及相关研究进展。

EGFR突变是第一代和第二代EGFR TKI耐药的主要机制。随后，奥希替尼被开发用于选择性抑制EGFR和EGFR敏感突变，并显示出良好的疗效。奥希替尼的成功应用被认为是根据耐药机制调整靶向治疗方案的成功范例。随着奥希替尼在一线和二线治疗中应用和经验的积累，复杂的耐药机制逐渐显现，识别这些耐药机制是未来治疗选择的关键。

奥希替尼耐药的两种机制

获得性耐药机制主要分为两类：EGFR通路依赖的作用机制（on-），如EGFR二次突变，和EGFR非依赖的作用机制（off-，off-）——利用旁路激活信号途径或其他途径转移肿瘤细胞对EGFR信号通路的依赖。脱靶耐药机制包括激活下游信号通路，例如 Ras 或 PI3K 信号通路。

对第一代/第二代 EGFR TKI 的获得性耐药主要取决于 EGFR 通路。EGFR 是主要的耐药机制，发生在 49% 至 63% 的患者中。其他耐药突变如 EGFR 也会发生，但不太常见。最常见的脱靶耐药机制包括 MET 扩增和 HER2。预计 MET 扩增发生在 5% 至 20% 的患者中，而 HER2 扩增发生在高达 8% 的患者中。小细胞肺癌的组织学转化（5% 至 14%）也是显着的耐药机制之一。

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二线奥希替尼耐药机制

多项研究分析了第一代/第二代 EGFR TKI 治疗进展的患者对奥希替尼的耐药性。结果表明，奥希替尼的耐药机制很少依赖于EGFR通路，这可能反映了对EGFR通路的更好抑制，以及选择性压力下的分化和细胞克隆进化。在这种情况下，只有 15% 至 32% 的患者具有 EGFR 通路依赖性三重 EGFR 突变，最常见于 EGFR C797，即奥希替尼与 EGFR 的结合位点。其他三个EGFR突变是G724、L792、L718和G719，它们似乎阻断了奥希替尼与EGFR的结合，导致耐药。二线奥希替尼的耐药机制主要由脱靶机制介导，

新发现：

HER2突变，包括扩增（1%–5%）和突变（主要是外显子20的框内插入）（2%–4%），可能是肺腺癌的致癌驱动因素，以前被认为是耐药性之一西替尼的作用机制。先前的研究表明，外显子 16 HER2 跳跃（）发生在乳腺癌细胞中。但Hsu的研究表明，表达细胞系（EGFR/阳性细胞系）对奥希替尼耐药，相应地，介导的耐药对src抑制剂±奥希替尼不敏感，而奥希替尼+阿法替尼克服了这种耐药模式。这个案例强调了在 EGFR TKI 治疗的多个时间点重复分子分析的重要性，在这些时间点可能会发现新的靶点。

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奥希替尼耐药性：靶向癌基因

例如，在二线奥希替尼治疗的研究中，36%的患者通过可靶向的癌基因对奥希替尼产生耐药性，其中约一半被证明存在MET扩增，正在进行临床试验以评估c-MET抑制剂联合的疗效与奥希替尼。比如研究和研究试验。在一项相关研究中，奥希替尼加 T-DM1 已被证明可以克服 EGFR 阳性细胞系中 HER2 扩增介导的耐药性。研究还表明，奥希替尼联合克唑替尼、MEK抑制剂、BRAF抑制剂等其他联合方法可以有效克服奥希替尼的获得性耐药。

其他相关研究进展

在 57%-67% 的 EGFR 突变患者中发现 HER3 过表达，U3-1402 主要针对 HER3 过表达而开发。在 2019 年 ASCO 大会上，在一项 I 期临床研究中，使用 U3-1402 治疗了 EGFR TKI（包括第一代/第二代 EGFR TKI，奥希替尼）进展的患者。结果：本研究共纳入23例患者，16例可评价患者中，肿瘤均缩小，疾病控制率为100%。U3-1402 的抗肿瘤活性可能针对 EGFR TKI 的不同耐药机制。

JNJ-372 是一种靶向 EGFR 和 cMET 的人源化双特异性 IgG1 抗体。2019 年 ASCO 大会的新数据显示，在 108 名先前接受过治疗的晚期 EGFR 突变患者中，58 名对第三代 EGFR-TKI 耐药的患者和 27 名 EGFR 外显子 20 插入的患者 ORR 为 30%，DCR 为 100%在总人口中。JNJ-372对各种 EGFR 突变亚型的患者具有抗肿瘤活性，包括奥希替尼后的 EGFR 和 cMET 耐药，以及 TKI 初治治疗中的外显子 20 插入突变。

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一线奥希替尼耐药机制

新数据表明，对一线奥希替尼的耐药性可能比二线奥希替尼更依赖于脱靶途径。在一项调查一线奥希替尼的分析中，只有 8% 的患者（7/91) 发生 EGFR 突变，远低于先前报道的在后线奥希替尼中产生 EGFR 突变的频率，32% 的患者）。然而，该研究仅使用血浆基因分型，并没有鉴定组织学基因。研究表明，组织学转化可能占奥希替尼耐药的 14% 至 20%。因此，肿瘤活检也是发现和探索奥希替尼耐药机制的关键。

未来方向

在一项相关研究中，使用下一代测序未发现驱动基因，而进一步的 RNA 测序在 14% 的患者中发现了未知的融合和 MET 外显子 14 突变。因此，如果外显子组测序没有发现耐药机制，可以通过RNA测序技术进行进一步的探索和分析。

目前，二线和一线奥希替尼分别有 40% 和 50% 的患者没有明确的耐药机制。未来的研究需要对 DNA、RNA 和蛋白质表达进行深入和全面的分析，以揭开未知耐药机制的神秘面纱。