杨广建：晚期非小细胞肺癌EGFR基因20号外显子插入突变

2019年4月25日，飞腾邀请中国医学科学院肿瘤医院内科杨光建医生为大家带来精彩的线上问答。为了让大家更好的聆听和理解本次问答的内容，飞腾将内容整理如下，希望各位病友朋友可以借鉴。

杨光建博士

嘉宾简介：

中国医学科学院肿瘤医院国家肿瘤中心/内科

临床肿瘤学博士

专业方向：

致力于肺癌临床标准化、个体化的多学科综合治疗

主要研究方向为肺癌罕见基因突变的临床特征及内科治疗

解释和组织

大家好！我是中国医学科学院肿瘤医院内科杨光建医生。非常感谢今晚能够通过飞腾助手这个国内医患交流平台，就EGFR基因外显子20在晚期非小细胞肺癌中的插入和突变与大家进行交流。

相信大部分患者及家属第一次听到肺癌EGFR基因第20外显子插入突变这个词时，都会感到陌生。今晚就简单介绍一下目前这个基因突变的诊治现状，希望借此机会让大家了解外显子20。插入突变有更深入的认识和科学的应对方法。

自2004年发现EGFR在非小细胞肺癌中的致癌驱动作用以来，越来越多的肺癌驱动基因如ALK、ROS-1、HER2、MET、RET、NTRK等被广泛应用。一个个被发现。

也可以说，进入21世纪以来，非小细胞肺癌精准靶向治疗开始走上正轨，一路蓬勃发展。15年来，非小细胞肺癌靶向治疗领域也涌现出一大批经典代表药物，如靶向EGFR基因突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。晚期非小细胞肺癌的靶向治疗经历了白手起家、百家争鸣、百花齐放的过程。

今晚的重点是EGFR基因突变。这些突变中最常见的是外显子19缺失突变和外显子21点突变，也称为EGFR常见基因突变和敏感基因突变。两者的突变频率加起来约占整个EGFR基因突变的85%。对于这两类基因突变的肺癌患者，TKI靶向治疗的中位无进展生存时间可以达到10个月左右，优于传统治疗。化疗可以从 EGFR-TKI 靶向治疗中获益更多。

EGFR基因外显子20插入突变的发生率在EGFR基因突变中排名第三，约为4%-10%。该突变主要发生在EGFR基因外显子20的ATP结合区（C-和Loop结构，相当于762-77位6），临床报告中发现了120多种不同的插入突变亚型，并且大约 90% 的突变亚型对目前使用的 EGFR-TKI 具有原发性耐药性。

因此，EGFR基因外显子20插入突变属于一类高度异质性突变，而不是一种突变。对于这种特殊类型的突变，各种体外试验表明，外显子插入突变，如外显子缺失突变和外显子点突变，属于不同类型的EGFR基因驱动突变，但具有特殊性。比较有抵抗力。

目前国际上批准的EGFR-TKI对有插入突变的患者效果不佳，但应排除部分前端插入（762-766位之间的插入突变，如亚型）的患者。临床研究数据表明，这些患者对常规EGFR-TKI具有一定的敏感性和疗效。

然而，大多数具有插入突变的患者都有后端插入突变（插入突变发生在 766-776 位之间，如常见的突变），无法从现有的 EGFR-TKI 治疗中获益。EGFR-TKI治疗此类突变的有效率仅为8.7%-11%左右，中位PFS仅为2.4-2.7个月左右。

因此，对于这种基因突变的患者，最新的2019 NCCN指南不推荐靶向治疗。对于携带这种罕见且高度恶性基因突变的肺癌患者，这是否意味着绝望？

否则，世界上正在涌现许多针对这种突变的新药，例如泛HER抑制剂（）和TAK-788、阿法替尼+/-西妥昔单抗，奥希替尼+/-西妥昔单抗，，，，1a等。外显子插入突变均有抑制作用，其中部分药物已在国际上进行I期和II期临床试验。

遗憾的是，我国在这方面的研究还处于起步阶段，目前我国还没有针对外显子插入突变的靶向治疗。但好消息是，2019年下半年，对外显子插入突变有显着抑制作用的两款新药（博齐替尼）和TAK-788将在国内多家医院开展II期临床试验。我们也非常期待这两项试验能够更快地开展，让更多有这种突变的肺癌患者使用新药，给患者带来更好的生存获益。

中国也在这方面逐渐赶超世界。中国的外显子插入突变肺癌患者数量相对于其他国家具有绝对优势。

也希望今晚借助飞腾助手平台，让更多的药物研发部门和肿瘤内科医师关注这一特殊类型的基因突变肺癌患者群体，推动更多的新药研发和新药临床试验。引进中国，为中国患者带来治疗希望。

问答部分

01

患者“侯*”问：

突变靶向药物耐药后会出现新的突变吗？

A：这是一个比较前沿且难以回答的问题。对于外显子插入突变的患者，经过化疗或靶向治疗或其他一些治疗后，最终会出现进展，但进展后是否会出现新的突变是非常重要的。这取决于疾病进展后是否进行了大组织NGS基因检测。

在临床实践中，我们经常会遇到先前化疗或靶向治疗有效但随后出现疾病进展的插入突变患者。部分患者耐药后进行了二代基因测序，但至今未发现EGFR二代耐药基因。生产。

因此，目前推测EGFR的下游通路和信号转导通路可能存在变化，但这些推测目前无法证实，因为每个患者在进展后进行基因检测不同，检测标本（血液、组织，胸腔积液）被选中。、脑脊液等），基因检测平台的资质等级也不同。

我们希望重点寻找更多耐药患者的信息，以阐明插入突变耐药的原因。目前，插入突变耐药的原因有两个：一是原发性耐药，即之前的治疗对插入突变没有反应；治疗充满了困难和挑战。

首先要弄清楚原来的治疗有效的原因以及后来的耐药性，其次要看每个病人病情进展后的演变。我们也希望对此类患者的治疗开展真实世界的研究，帮助我们了解这些问题，而这些问题的解决方案将对患者的治疗、医生诊疗水平的提高、以及甚至开发新药。

02

患者“J**”问：

服用靶向药物时如何发现缓慢耐药的迹象？具体体现在哪些方面？

A：这个问题比较实用。首先，进展缓慢是指肿瘤进展时没有大面积爆发，但每次复查，发现肿瘤比以前稍大，肿瘤生长相对缓慢。

为了提前发现进展缓慢，主要需要定期监测影像学和肿瘤标志物。常规靶向治疗通常平均每2-3个月进行一次胸腹部CT检查，并注意影像学和血液肿瘤标志物的动态变化。变化被判断。

早期发现缓慢进展和干预是必要的。也提醒广大患者，在治疗过程中一定要注意定期复查，盲目相信自己所谓的“体感”是不科学的、不准确的。影像学检查除了常规胸腹部CT和血肿瘤标志物检测外，对于插入突变肺癌患者，如果没有脑转移或骨转移，建议至少复查一次脑MRI和全身骨扫描正常情况下一年。

03

患者“林**”+“菊花”问：

突变患者目前正在服用安罗替尼作为单药，皮损有轻微增大的迹象。老师需要改变计划吗？我想问安洛用多少疗程最好？

A：首先要明确患者在使用安罗替尼前接受了哪些治疗，有没有一线或二线化疗，是否使用过阿法替尼等靶向药物，明确治疗方案安罗替尼的作用在这个时候是很强的。弱。如果影像学上未达到疾病进展（肿瘤从基线增长超过 20%），可以继续使用安罗替尼治疗后轻微扩大的病灶。

如果是持续缓慢增大，当肿瘤生长超过接近20%时，可以考虑调整治疗方案。安罗替尼临床使用为口服，每21天为一个周期，每个周期口服14天，休息7天，每两个周期后进行影像学疗效评价。至于安罗替尼治疗的疗程数，需要根据患者病情的控制情况、对药物副作用的耐受性、疾病的进展情况以及主治医师的综合判断来确定。

04

患者“静*”问：

对 耐药有哪些选择？

A：这是智者看到的问题，也是目前还没有解决的问题。首先，博齐替尼在中国尚未上市，不能排除部分患者确实需要使用博齐替尼的原料，因为他们的医疗条件。

目前，美国正在进行波齐替尼II期临床试验，尚无波齐替尼耐药后治疗的报道。耐药后选择什么治疗方案，其实是一个考验医生治疗经验的问题。

首先，医生需要知道患者之前使用过什么治疗方法，效果如何？只有掌握了患者过去的详细治疗信息和目前的病情，医生才能根据药物的毒性、患者的经济状况、药物的有效性等因素来决定后续治疗方案。这是剪裁的问题。

希望波西替尼II期临床试验在中国启动后，对波西替尼耐药患者进行科学研究，找出耐药原因，指导患者后续用药和新药治疗。药物开发。只有这样，药物才能得到充分的可持续发展，并促进下一代插入突变药物的发现。

05

患者“*OY”问：

如果阿法替尼缓慢耐药，下一步是否可以采取阿尔法+贝伐克单药治疗？谁能先用这个方法，有没有副作用？

A：首先，同样的抗肿瘤治疗方案并不适合每一位患者，因为每种药物的疗效和副作用因人而异。阿法替尼耐药后可考虑加用贝伐单抗。这是一种靶向治疗和抗血管生成药物的联合治疗方案。从作用机制上看，两者相辅相成，协同抗药性。.

当阿法替尼耐药缓慢且肿瘤进展不危险时，适当加用贝伐单抗可抑制肿瘤血管生成的生长，使肿瘤血管的生长正常化，促进靶向药物的作用。在中国，贝伐单抗在晚期非小细胞肺癌中的应用目前已纳入医保，静脉输液方便，副作用相对较低，是其优势。

所以这个方案可以考虑，但是患者要根据自己的情况判断是否可以使用。如果患者有长期无法控制的高血压、血栓栓塞、血液高凝状态、蛋白尿甚至咯血，则不宜。使用贝伐单抗。

06

患者“没有*”问：

该患者目前正在服用阿法替尼。阿法替尼会进入大脑吗？目前，脑瘤有增大的迹象。您是否正在考虑其他治疗方法？

A：作为第二代EGFR-TKI的代表，阿法替尼和达克替尼一样可以入脑，但入脑效果不如达克替尼，更不用说奥希替尼了。当阿法替尼治疗后颅外病灶控制良好，但颅内病灶进展缓慢时，如果患者没有脑转移的临床症状，暂时不必急于治疗脑肿瘤，可加用贝伐珠单抗。单克隆抗体联合治疗。

但如果患者脑部有一处至多处病变，或出现恶心、呕吐、头痛、头晕等严重颅内高压症状，甚至有脑膜转移，则建议在这种情况下采用附加治疗。恶性肿瘤。局部治疗（全脑立体定向放疗或全脑放疗），而不是简单地换药，所有的治疗都应该在综合考虑病情的基础上进行评估。

07

患者“李**”问：

肾上腺转移瘤可以用电疗治疗吗？效果如何？

A：肾上腺转移与骨转移相同。若患者无明显症状或转移进展较快，可在全身治疗稳定后进行局部治疗，如放疗或射频消融，甚至手术切除。

但前提是这些治疗要在患者整体病情稳定、肿瘤负荷较小的情况下考虑，因为如果体内其他病变的控制不稳定，单靠肾上腺病变的治疗是达不到肿瘤的。控制。

感谢杨光建医生的精彩讲解，希望所有患者朋友都能从龙腾的活动中受益。

目前，飞腾也在努力，希望能收集到更多患者的声音和诉求，让政府和药企听到我们患者的诉求，聚焦我们的群体，加快国外的临床进入。新药新药进入中国，帮助更多患者。

因此，如果您正在插入突变，请加入飞腾，填写下方注册表，建立个人档案，为新药引进中国共同努力。（也请多多转发，让更多患者知道这个消息）