全球应用最为广泛的口服降糖药之一二甲双胍联合同步放化疗

二甲双胍是世界上使用最广泛的口服降糖药之一。作为历史悠久的老药，二甲双胍的治疗潜力不断被挖掘和拓展。近年来，二甲双胍的抗肿瘤作用受到广泛关注。大量临床前研究结果从细胞和动物模型水平提供了二甲双胍抗肿瘤作用的证据，但尚缺乏前瞻性研究数据。

JAMA 于 2021 年发表了两项二甲双胍治疗局部晚期非小细胞肺癌 () 的随机临床试验——NRG 研究和 OCOG 研究。这两项研究旨在探讨二甲双胍联合同步放化疗对局部晚期疾病患者的疗效。NRG 研究发现，两组的一年无进展生存期 (PFS) 率均超出预期 50%，在同步放化疗中添加二甲双胍的耐受性良好，但并未显着提高生存率。OCOG 研究发现，在放化疗和巩固治疗中加入二甲双胍可能会增加治疗毒性并恶化治疗结果。尽管两项研究均未发现加用二甲双胍可增加益处，

在靶向治疗领域，二甲双胍联合EGFR-TKI也进行了探索。墨西哥国家癌症研究所的一项单中心 II 期试验评估了二甲双胍联合 EGFR-TKI（厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼）对 EGFR 突变患者的疗效。所有患者均为新诊断的IIIb或IV期EGFR敏感突变患者，PS评分为0-2。允许脑转移患者入组。然而，有糖尿病病史或接受任何抗糖尿病药物的患者被排除在外。符合条件的患者按 1:1 随机分配接受 EGFR-TKI 加二甲双胍（联合组）或单独接受 EGFR-TKI。二甲双胍的剂量是口服，每天两次。结果显示，二甲双胍+EGFR-TKI治疗组的中位PFS延长了3个月以上（1< @3.1 个月与 9.9 个月；HR 0.60, 95 % CI 0.40-0.94;p=0.03)。中位总生存期 (OS) 也显着提高（31.7 vs 17.5 个月；p=0.02)。

与此同时，来自中国的一项II期临床研究探讨了二甲双胍联合EGFR-TKI的疗效，但确实得出了与上述研究完全不同的结论。研究发现联合治疗组1年PFS率为41.2%和42.9%，客观缓解率（ORR）为66.0分别为单药治疗组。% 和 66.7%，PFS 分别为 10.3 个月和 11.4 个月，OS 为 22.0 个月和 27.5 个月，两组间无显着差异，安全性相近。

为什么相似的研究设计会导致截然不同的研究结果？患者人口统计学（脑转移）、遗传因素、二甲双胍剂量和研究设计差异等因素可能会影响研究结果。鉴于之前的研究发现二甲双胍对癌症的有益作用仅在体重指数（BMI）较高的患者中观察到，并且未包括在墨西哥的这项研究中，研究人员进一步分析了二甲双胍的益处是否取决于 BMI。

共有 133 名患者（平均年龄 59.39 岁；86 名女性和 47 名男性）被纳入研究。根据BMI将患者分为高BMI（≥24）和低BMI（<24））组，不收集种族信息。结果显示总体PFS为10.54 (95 % CI, 8.92-12.17)月。

高BMI组（BMI≥24）：与EGFR-TKI单药治疗相比，EGFR-TKI+二甲双胍组PFS（15.83个月vs8.34个月，HR =< @0.47, P=0.03） 和 OS (31.44 个月 vs 18.00 个月, HR=0.@ >55, P =0.04）显着改善，与其他因素无关；但在低BMI组中没有发现这种趋势（BMI<24）：两组的PFS7.@ >88 个月对 10.31 个月（HR=P=0.65），OS 20.46 个月对 27.99 个月（HR =1.1，P=0.68）。

功效数据

BMI≥24患者PFS和OS相关因素的单变量和多变量分析

据作者称，目前不推荐二甲双胍作为抗肿瘤药物，因为患者的临床研究结果相互矛盾，而相互矛盾的结果可能与人群差异有关，尤其是在亚洲和西班牙裔人群中：墨西哥的超重率为 6 4.1%，中国超重率为3<@3.8%，因此中国和墨西哥的研究由于人口BMI的差异而得出不同的结论是合理的。BMI 与二甲双胍治疗获益的相关性之前也有报道，一项对 434 名接受肺叶切除术的 I 期患者的研究发现，仅在 BMI 高于 25.3 的患者中观察到二甲双胍的使用。更好的生存结果之间存在显着关联。作者得出结论，高 BMI 的患者可能会受益于二甲双胍的抗肿瘤作用。当然，本研究存在事后分析、数据不完整等局限性，尚需前瞻性研究验证。

参考

的 BMI With of Plus – 在 2 .JAMA 的肺中。13、2022.doi:10.1001/.2021.7015