突变患者怎样才能“用对药”？靶向药抑制突变

阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等都是针对EGFR基因突变的肺癌靶向药物。面对如此多的药物选择，突变患者如何“用对了药”？?

在我国，约50%的非小细胞肺腺癌患者携带EGFR基因突变[2]，突变亚型多为外显子19缺失突变（简称）[3]。已有的临床研究证实，不同亚型的EGFR突变对靶向药物的治疗效果不同。因此，如果突变被证实，患者可能需要考虑对突变最有效的靶向药物。毕竟，是否“对症下药”会在很大程度上影响后续的治疗效果，甚至会决定患者“活”多久。

关于“对症下药”的问题，突变患者通常需要考虑三个因素：

1. 靶向药物抑制突变的能力

《》发表的一篇文献指出，科学家通过临床前体外细胞实验发现，不同靶向药物抑制突变的能力存在较大差异[1]。

图为靶向药物对不同突变亚型的抑制能力综合评价

本实验以IC50为指标，评价靶向药物抑制能力的差异。这意味着什么？IC50为半抑菌浓度，是指药物达到50%最大抑菌作用的浓度。更简单的说，数值越小，药物抑制突变的能力越强。

实验结果表明，几乎所有的第一代、第二代和第三代靶向药物都具有抑制突变的能力，但第二代靶向药物阿法替尼和达克替尼抑制突变的能力更为突出，理论上可能更有效地控制肿瘤患者的进展。

当然，选择一种能有效治疗突变的药物并衡量其抑制突变的能力只是第一步。药物让患者“活得更久”只是第一步。

2. 靶向药物生存数据

如果我们用跑步比赛来比喻肺癌治疗的过程，我们绝对希望这是一场“马拉松”比赛，让患者“尽可能长寿”，然后走上治疗突变的“赛道”，哪种靶向药将成为最有潜力的“MVP球员”？

通过比较每种靶向药物的随机临床试验（ ）和真实世界数据（Real ），第二代靶向药物阿法替尼在治疗突变方面明显“更好”，为患者带来更好的生存获益。

一项中国亚组的LUX-Lung 6研究证实，与化疗相比，阿法替尼可使中国突变患者的OS（中位总生存期）延长15.35个月[4]。同样在现实世界的研究中，阿法替尼治疗突变患者的疗效是一致的，甚至更好。

最近发表在《》[5] 上的一项真实世界研究表明，接受阿法替尼初始治疗后接受奥希替尼治疗的患者的 OS（中位总生存期）长达 45.7 个月，断了你的手指，你有近4年的生存时间！

来自亚洲国家的多项真实世界研究也表明，阿法替尼治疗外显子 19 缺失突变的 mPFS（中位无进展生存期）数据尤为引人注目。在韩国，确诊肺癌后服用阿法替尼的患者mPFS飙升至19.1个月，远高于吉非替尼15.0个月和Erlo 1< @6.3 个月的替尼！[6]

3. 靶向药物增加突变丰度的能力

肺癌治疗不仅是一场“马拉松”，更是一场“持久战”。追求“活得更久”的目标，患者不仅要考虑靶向药物的生存数据，还要考虑当靶向药物出现耐药突变时，能否找到“靶向指挥棒”抑制新的突变。

我们都知道，在对所有第一代或第二代靶向药物产生耐药后，突变是不可避免的“治疗瓶颈”。但随着医学的进步，近年推出的第三代靶向药物奥希替尼可抑制突变[7]，延长患者生命。

有了奥希替尼这个“EGFR靶向治疗的防线”，突变不再可怕，但最可怕的是出现了其他没有靶向治疗方案的耐药突变。反过来想，如果能尽可能提高突变的概率，那么继续EGFR靶向治疗应该对患者更有利。从这个角度来看，突变患者无疑是“幸运的”，因为研究证实，与其他突变亚型相比，突变有73%的突变概率，也就是说，突变患者本身使用奥特曼的机会更大。西替尼“接力”后续治疗[8]。

那么下一步，突变患者如何帮助“接力赛跑者”奥希替尼表现更好呢？这与突变丰度密切相关。

突变丰度是基因检测报告中一个容易被忽视的指标，它反映了肿瘤组织中含有突变的癌细胞数量。事实上，早在2011年，广东省人民医院吴一龙教授团队就提出，EGFR突变的丰度与靶向药物的疗效存在一定的相关性。突变丰度越高，靶向药物的治疗效果越好。[9]

作为EGFR突变的一个亚型，其丰度自然与靶向药物的疗效“挂钩”。由此推断，如果能增加突变的丰度，就相当于给奥希替尼增加了一个更致命的“设备”，对肿瘤的治疗更有效。

近年来研究证实，与第一代靶向药物相比，阿法替尼由于其不可逆的阻断机制，可以显着提高突变丰度[10]，即阿法替尼对奥希替尼的“增强”作用更大。Ni的治疗作用。具体而言，接受阿法替尼治疗然后使用奥希替尼的患者获得了更长的 mPFS（中位无进展生存期）。根据一项真实世界的研究，在一个突变亚型亚组中，阿法替尼和奥希替尼的 mPFS 为 30.6 个月！[11]

看来这篇文章的信息量有点大，但是通过总结以上的研究，我们可以得出三个重要的结论：

· 从药代动力学分析，不同靶向药物抑制EGFR突变的能力不一样，有突变的患者最好选择抑制突变更强的二代靶向药物；

· 阿法替尼作为突变患者的初始治疗，生存获益更加明显；

突变患者初次使用EGFR-TKI靶向治疗后，后续发生突变的概率高达73%，为序贯奥希替尼提供了机会；与第一代靶向药物相比，阿法替尼显着提高了突变丰度，鸟诺西替尼疗效更佳；

坦率地说，由于阿法替尼在中国上市较晚，患者对其关注度较低。但是，客观公正的评价，这个靶向药物有不少可圈可点的地方。小编近日获悉，阿法替尼已被世界卫生组织列入最新版《基本药物目录》，这意味着阿法替尼的治疗效果、安全性和可及性已获得全球认可。早在去年，中国也将阿法替尼纳入医保，可以大大减轻患者的用药负担。从这个角度来看，靶向治疗初期使用阿法替尼可能更划算，也更划算。帮助患者实现长期生存。

参考：

[1] Y, T. 并非所有的肺都是：对于。科学。2016; 107(9): 1179–8<@6.

[2] Shi Y, Au JS, S, S, Tsai CM, Khoa MT, et al. A、EGFR的非细胞肺()J。2014;9:154–62.

[3] M. Wang, H., L. Dai, L. Wang, P. Shen, Y. Wang, et al. P3.03-07 Co-in EGFR 肺。: 2018-10

[4] 吴一龙，等。/for-line of with non-cell lung EGFR : LUX-Lung 6 。Onco Ther. 2018; 11: 8575–8587. 2018 年 11 月 3 日0. doi: 10.2147/OTT。

[5] MJ 等人。在与 EGFR - 和 : 的。. (2019)

[6] Kim、Se-Hoon Lee、Jin Seok Ahn、-Ju Ahn、Park、Jong-mu Sun。和 用于 EGFR-非细胞肺，带有 或 。水库 2019;51(2): 502-509. doi: 10.4143/crt.2018.117. Epub 2018 年 6 月 1 日3.@ >

[7] JC, Ohe Y, J 等人；. 在EGFR-非细胞肺中。N Engl J Med。2018;378(2):113-125.doi: 10.1056/.

[8] S, Chih-Hsin Yang J, PA 等。EGFR 为在两个 II 中。J.. 12(8), 1247–1256 (2017).

[9] 周琦，XC，陈ZH，Yin XL，杨JJ，徐CR，Yan HH，陈HJ，Su J，WZ，杨XN，An SJ，Wang BC，YS，Wang Z，Wu YL。来自非细胞肺的 EGFR 。临床杂志。2011 年 8 月 20 日；29(24):3316-21

[10]等人。. (2019) 15(6), 637–652

[11] MJ 等人。在与 EGFR - 和 : 的。. (2019)返回搜狐看更多