恩度的前世今生肿瘤血管生成理论单抗

时间：2022.01.28作者： 浏览次数：381

目前，我国已批准两种抗血管生成药物用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗（一级治疗），一种是广为人知的贝伐单抗（商品名：），另一种是是国产重组人内皮抑素（商品名：Endo）。

临床上，贝伐单抗使用较多，而远藤使用较少。有些人甚至认为远藤没有效果。不过，在最新的国家医保药品目录中，远藤仍是一种非小细胞肺癌治疗药物。这种药有用吗？今天我们将讨论和贝伐单抗。

恩杜的前世今生

肿瘤血管生成理论之父、美国科学家犹大福克曼（）是血管紧张素（）和血管内皮抑素（）的最早发现者。

1991年，他发现了这两种蛋白质，并通过他创立的公司开始对其进行开发。临床研究阶段暴露出制剂难、药物稳定性差的缺点，单药效果不明显，通常不能显着缩小肿瘤。当然，这也是大多数抗血管生成药物的特点。肿瘤明显缩小。由于疗效不明确，最终未能通过II期临床研究，并于2004年终止研发并停产。

1999年，罗永璋回国开始以内皮抑素为基础的新药研发，并以首席科学家身份在烟台成立了美德津生物工程有限公司。罗永璋知道财产不稳定。通过添加9个氨基酸修饰，更容易制备，相对更稳定。这是远藤。2001 年，Endo 的改进版本进入临床研究。

2004年中国一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究结果显示，联合长春瑞滨+顺铂（NP化疗）治疗新治疗或复治的晚期非小细胞肺癌癌症，与 NP 化疗 + 安慰剂相比，客观缓解率显着提高（35.4% VS.19.5%），疾病进展的中位时间（6.3 个月 vs . 3.6 个月）和中位总生存期（14.87 个月 vs. 9.90 个月）。

基于该研究结果，远藤于2006年在中国获批上市，适应症为晚期非小细胞肺癌（包括鳞状细胞癌）。

然而，在 Endo 推出后的 10 多年里，与贝伐单抗相比，贝伐单抗一直不温不火。两者有什么区别？

两者都是抗血管生成的，但 Endo 和非常不同

贝伐单抗也有背景。它由制药巨头罗氏开发，是世界上第一个获批的抗血管生成药物。贝伐单抗在药理学、给药方法和不良反应方面与耐力不同。

药理差异

贝伐单抗的药理学非常清楚。它是一种针对VEGF（血管内皮生长因子）的抗体，可以中和VEGF，而这种VEGF可以促进血管生成。贝伐单抗杀死 VEGF 并自然抑制血管。产生。

远藤很复杂。据说是血管内皮抑素，但目前还不清楚如何抑制它。这种 endo 似乎对许多与血管生成相关的因素有影响。直到 Endo 推出近十年后，才清楚是否主要通过下调 VEGF 来抑制血管生成。

用药差异

贝伐单抗给药相对方便。贝伐单抗通过静脉输注给药，第一次静脉输注应持续 90 分钟。如果第一次输液耐受良好，第二次输液时间可缩短至60分钟。如果 60 分钟的输液也被患者很好地耐受，那么所有后续的输液都可以在 30 分钟内完成。贝伐单抗通常每 3 周静脉输注一次。

远藤使用起来很麻烦。Endo也采用静脉输注的方式给药，但由于其不稳定且半衰期短，因此Endo的输注时间特别长。通常，Endo有两种输液方法：

标准静脉输液法：每疗程连续输液14天，每次输液时间3-4小时，之后停药7天，再继续下一个周期。

另一种输液方法：安装微型静脉输液泵，24小时给患者输液，连续输液5天，每21天一个疗程。

建议进行 2-4 个周期的内治疗。如果患者能耐受，可适当延长内腔治疗。但是，内治疗太麻烦了，病人基本上都得住院。临床上，能坚持维持治疗的患者应优于贝伐单抗。单克隆抗体的维持治疗应该少一些，这可能是影响Endo远期疗效的关键点之一。

不良反应的差异

虽然贝伐单抗的不良反应在抗血管生成药物中相对轻微，但毕竟不是口服药物，靶点单一，但常见的抗血管生成药物包括高血压、蛋白尿、血栓、出血、消化道等。穿孔、伤口愈合等不良反应都是贝伐单抗。

Endo 是抗血管生成药物中的一个异常值。它几乎没有不良反应。基本上，高血压、蛋白尿、血栓形成、胃肠道穿孔和伤口难以愈合等情况很少发生，即使是鳞状细胞癌患者也是如此。增加出血的风险，因此是一种抗血管生成药物，也可用于鳞状细胞癌患者。

当然，远藤也有不良反应，主要是心脏不良反应。少数患者在服药初期会出现轻度乏力、胸闷、心悸等症状。大部分不良反应经对症治疗后可改善，不影响继续用药。上述症状持续存在，停药。

共有30例患者（6.38%）出现心脏不良反应，主要表现为治疗后2～7天内心肌缺血，心脏不良反应为Ⅰ、Ⅱ级或轻、中度不良反应，不危及患者生命，其中6.4%的患者有明显症状，但都是可逆的，大部分不影响继续使用，无需对症治疗即可缓解。只有 2.1% 的患者因心脏反应而停止治疗。

常见的不良心脏症状包括窦性心动过速、轻度 ST-T 改变、房室传导阻滞、房性早搏和偶发的室性早搏，这在有冠心病和高血压病史的患者中很常见。

为保证患者安全，建议在临床应用过程中定期检测心电图，对有心脏不良反应的患者使用心电图监测，对有严重心脏病史的患者在医生指导下使用和不受控制的疾病。

除心脏不良反应外，少数患者还会出现腹泻、肝功能异常、皮疹、发热、乏力等，大部分为轻度且可逆的。

耐力有效吗？

Endo的疗效自推出以来一直存在争议，因为Endo相关临床研究的整体质量不高。

2012 年，Rong 等人的一项荟萃分析。包括 1953 名非小细胞肺癌患者，比较了联合铂类双药化疗和单药铂类双药化疗的疗效。本研究中的化疗方案包括长春瑞滨和吉西他滨。、紫杉醇、多西他赛联合顺铂或卡铂，研究结果表明，联合含铂双药化疗较含铂双药化疗提高客观缓解率和疾病控制率14. - 单独的药物化疗。7% 和 13.5%。疾病进展的中位时间、1 年生存率和患者生活质量也有所改善，但不良事件没有增加。

但本次荟萃分析纳入最多的方案仍是联合长春瑞滨+顺铂，因此其他化疗方案联合的疗效仍然不足。

另一方面，长春瑞滨+顺铂作为2020年今天的非小细胞肺癌一线化疗方案稍显落伍。目前非鳞癌一线化疗方案多为培美曲塞+铂类，且以培美曲塞+铂类为主。鳞状细胞癌是吉西他滨或紫杉醇+铂。

2012年以后，Endo与这些更现代的化疗方案联合的研究结果表明，加入Endo可以显着提高客观缓解率，中位无进展生存期和1年生存率有改善的趋势，但达不到统计学意义。，但要注意这些研究规模小，多为回顾性或观察性研究，随访时间不够，这些研究结果的可靠性不足。

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和的疗效有区别吗？该领域的面对面研究很少见且质量低下。一项是马惠芳等人的回顾性研究，纳入了128例接受紫杉醇+卡铂化疗的晚期肺腺癌患者。该研究比较了 + 化疗、贝伐单抗 + 化疗和单独化疗的短期疗效和安全性。结果显示，+化疗和贝伐单抗+化疗的客观缓解率和疾病控制率分别为31.8%、59.1%和36.，分别为1%， 80.5%，均显着优于化疗组（14.5%，39.5%）（P

易等人。分别比较了恩多韦和贝伐单抗联合培美曲塞+顺铂治疗EGFR或ALK阳性患者恶性胸腔积液（胸腔积液）的疗效和安全性。客观缓解率为50%，而贝伐单抗+化疗的客观缓解率为56.3%，两组客观缓解率及不良反应差异无统计学意义。

总而言之，联合化疗的短期疗效，比如客观缓解率较单纯化疗有提高，与贝伐单抗类似，但短期疗效能否转化为获益无进展生存期和总生存期，存在不确定性。

Endu，我应该使用它吗？

一般来说：

在非鳞状细胞癌患者中，贝伐单抗的生存获益是明确的且证据充分，因此除非存在妨碍使用贝伐单抗的禁忌症，否则没有必要考虑使用。

贝伐单抗不适合鳞状细胞癌患者。如果一、二线治疗不能接受免疫治疗，如无明显出血倾向可考虑内毒素联合化疗。在接受的前提下延长使用，可能更有利于延长生存期。

最后附上2019年版《非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识》的治疗建议，其中最高最可靠的证据等级为1A，最低为3类.

一线治疗推荐

1.对于驱动基因突变阴性、PS 0-1的晚期患者，推荐贝伐单抗联合含铂双联方案作为一线治疗方案[1A]。

2. 在EGFR敏感突变的晚期非鳞状细胞癌患者（包括无症状脑转移患者）中，厄洛替尼联合贝伐单抗可作为一线选择[2A]。

3.对于驱动基因突变阴性、PS 0-1（包括鳞状细胞和非鳞状细胞）的晚期患者，一线重组人内皮抑素联合长春瑞滨和顺铂可使用2-4个周期[2B]，在可耐受的条件下，可适当延长重组人内皮抑素的使用时间[ 3]。

4.对于驱动基因突变阴性、PS评分0-1分的晚期非鳞状细胞癌患者，贝伐单抗联合含铂双药一线治疗达到病情缓解或稳定，推荐贝伐单抗单药维持治疗一直持续到出现不耐受或疾病进展 [1A]。对于一线方案使用贝伐单抗+铂+培美曲塞方案的患者，可选择贝伐单抗联合培美曲塞维持治疗，直至患者不能耐受或病情进展[2A]。

二线治疗建议

对于既往化疗失败且未接受贝伐单抗治疗的晚期非鳞状细胞癌患者，可选择贝伐单抗联合多西他赛进行二线及以上治疗[2A]。

三线及以上治疗建议

推荐安罗替尼作为驱动基因突变阴性、EGFR突变阳性的复发性晚期疾病（包括鳞癌和非鳞癌）患者的三线及以上治疗。

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