贝伐珠单抗治疗卵巢上皮性癌单抗的应用

贝伐单抗治疗上皮性卵巢癌的研究进展 上皮性卵巢癌（卵巢癌）是死亡率最高的妇科恶性肿瘤。尽管近年来卵巢癌的治疗取得了长足的进步，并出现了铂类、紫杉烷等有效的化疗药物，但患者的5年生存率并没有明显提高。治疗后最终会复发。复发性卵巢癌的治疗是当今妇科肿瘤学家面临的严峻挑战。随着现代生物学的发展，包括靶向治疗在内的生物治疗在卵巢癌中的应用越来越受到关注。以贝伐单抗为代表的抗血管生成靶向药物是研究热点之一。一、 贝伐单抗的抗肿瘤机制 在肿瘤的生长和播散过程中，肿瘤依靠周围组织的血管来获得血液供应。血管生成在直径超过 100 μm 的肿瘤的生长中起着至关重要的作用。与正常组织相比，肿瘤组织的脉管系统具有结构紊乱、血供差、血管通透性增强等特点。这些因素降低了恶性肿瘤对细胞毒化疗药物的利用效率，增加了转移的风险。智1保险。血管生成是一个极其复杂的过程，需要脉管系统、循环内皮细胞和包括血管内皮生长因子（VEGF）在内的促血管生成介质的参与。在这个过程中，ⅤEGF家族及其受体（ⅤEGFR）是重要的信号转导通路。ⅤEGF与组织上皮细胞中表达的受体（Ⅴ和ⅤEGF）结合，激活细胞内信号转导通路，导致血管内皮细胞增殖，形成新血管。

ⅤEGF的表达与卵巢癌的进展、晚期、腹水形成、无瘤生存时间缩短和总体预后不良有关。免疫组化检查发现，ⅤEGF在卵巢癌患者的卵巢组织和转移性网膜组织中均有表达，在腹水和血清中均有检测。观察到VEGF和的表达是卵巢癌患者的独立预后因素。更重要的是，VEGF的表达具有肿瘤特异性，在恶性肿瘤中高表达，在交界性肿瘤中表达中度，在正常卵巢组织中几乎不表达。此外，ⅤEGF介导的新生血管形成使肿瘤细胞由于基底膜间隙而易于扩散。所以，ⅤEGF被认为在肿瘤生长、腹水形成和肿瘤转移中起重要作用，血管生成靶向治疗在卵巢癌治疗中的作用越来越受到重视。贝伐单抗是一种重组人单克隆抗体，是目前研究最多的抗血管生成药物。其作用机制是阻止ⅤEGF与其天然受体ⅤEGFR结合，通过与ⅤEGF结合，抑制血管内皮细胞的增殖和活化，从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。根据 Hin 的假设，抑制 ⅤEGF 将重置促血管生成和抗血管生成之间的平衡，导致肿瘤组织结构、功能和血液供应营养物质的正常化，从而增加化疗药物的吸收，减少肿瘤转移的机会。贝伐单抗已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗转移性结直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌，并可能被批准用于治疗卵巢癌。

二、贝伐单抗临床试验1 贝伐单抗在新治疗卵巢癌中的应用：在晚期卵巢癌的初始治疗中，有两项正在进行的大规模随机临床试验引人注目。美国妇科肿瘤学组 (GOG) 的 GOα18 研究是一项包括安慰剂在内的 3 臂随机对照试验。人组1873例患者均为首次确诊的晚期卵巢癌患者，所有患者均接受了6个疗程的紫杉醇+卡铂静脉化疗；第一组同时给予安慰剂（6个疗程），然后安慰剂维持1个疗程。年（16 个周期）；第2组患者在化疗的同时给予静脉注射贝伐单抗（6个周期），随后给予安慰剂1年（16个周期）；第3组患者在化疗的同时给予贝伐单抗，维持用药也是贝伐单抗。随访结果显示，第 3 组患者的无进展生存时间较第 1 组患者显着延长（分别为 14、1、103 个月；第 2 组为 112 个月），但总体生存时间无显着差异（1、2、3 组分别为 393、387、397 个月）。副作用方面，3组高血压发生率明显高于1组（分别为16.5%、9%和72%），胃肠道穿孔（.，αP）增加（1.第 1 组 2%，第 2 组 28%，第 3 组 26%），

研究结果表明，化疗期间同时和维持使用贝伐单抗可以延长卵巢癌患者的无进展生存时间，并且除了显着增加高血压发病率外，不会增加其他副作用的风险。另一项是由国际妇科肿瘤学组（GCIG）进行的一项研究，该研究是一项针对 2 组患者的开放式随机对照试验。所有晚期卵巢癌患者均给予紫杉醇+卡铂静脉化疗6个疗程，实验组化疗同时给予贝伐单抗6个疗程（75m oza，每3周一次），之后维持12个疗程. 疗程或直至疾病进展。对照组和实验组的无进展生存时间分别为173个月和190个月，总生存时间为⒛12年才得出最终结果。2、贝伐单抗单药治疗复发性卵巢癌的应用：贝伐单抗单药治疗的两项II期临床试验证明了该药在复发性卵巢癌治疗中的应用，尤其是铂类耐药在卵巢癌中的应用。开展了迄今为止规模最大的贝伐单抗单药治疗复发性卵巢癌临床研究，m例患者包括接受过1-2次化疗方案的持续性或复发性卵巢癌和原发性腹膜癌，贝伐单抗剂量为15mg/次静脉注射。 3周; 13 名患者（21%）表现出临床缓解。31例患者病情稳定；平均无进展生存时间为47个月，总生存时间为170个月；无患者发生 GIP，6 例患者发生高血压，2 例患者发生静脉血栓形成。

在一项正在进行的贝伐单抗单药治疗试验中，10% 的卵巢癌和腹膜浆液性癌患者对铂类耐药，10% 的患者接受了 3 种化疗方案；贝伐单抗剂量为15m，每3周静脉给药一次；治疗结果显示7例（16%）患者部分缓解，1例（%）患者病情稳定；中位无进展生存时间为44个月，中位总生存时间为107个月。然而，由于高达 11%（5 例）的患者 3 贝伐单抗联合其他药物治疗复发性卵巢癌：Gar。a等在⒛复发性卵巢和腹膜癌患者中使用贝伐单抗（每2周一次）联合环磷酰胺（50md）的口服方法，17例（24%）部分缓解，所有患者（%）病情稳定；中位无进展生存期为 72 个月，中位总生存期为 169 个月；在铂类耐药和敏感患者中未观察到显着的临床缓解率，两者的中位无进展生存时间和中位总生存时间存在显着差异；最常见的副作用是高血压（39%）和蛋白尿（44%）。№等。贝伐单抗联合厄洛替尼[，一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGR-TK）拮抗剂]治疗复发性卵巢癌13例，缓解2例，病情稳定7例；中位无进展生存期为 41 个月，中位总生存期为 110 个月；

其他 2 项试验 GO∞13 目前正在进行临床随机对照试验。评估贝伐单抗联合紫杉醇+卡铂化疗对铂敏感复发性卵巢癌、腹膜癌和输卵管癌患者的疗效。评价贝伐单抗联合吉西他滨+卡铂对铂敏感复发性卵巢癌、腹膜癌和输卵管癌患者的疗效。化疗6-8个疗程后，给予患者贝伐单抗。单克隆抗体或安慰剂至 51 周。三、贝伐单抗治疗的副作用及预防虽然贝伐单抗在卵巢癌的治疗中表现出明显的作用，但由于ⅣEGF在正常组织的生理活动中也发挥着重要作用，因此，的抑制会导致一些独特的副作用。蛋白尿、黏膜出血（主要是鼻腔）和高血压是常见的并发症，大多数情况下是轻度和自限性的，可以对症治疗。但αP和血栓形成是较为严重的副作用，必须引起高度重视。贝伐单抗治疗的副作用包括： 高血压：新发高血压和高血压恶化是贝伐单抗治疗最常见的副作用。在一些随机对照试验中，新发高血压的发生率为 3% 至 14%，而对照组为 0% 至 20%。一项对 7 项随机对照试验（10 名患者）的荟萃分析发现，高血压的发生率与药物剂量有关。贝伐单抗相关高血压的可能机制包括：

常用的降压药如血管紧张素转换酶抑制剂、Ca2+通道阻滞剂、利尿剂等对控制贝伐单抗相关的高血压非常有效。2 蛋白尿：虽然蛋白尿在接受贝伐单抗治疗的患者中比较常见，但 3-4 级蛋白尿的发生率非常低，据报道只有 1%。Meta分析提示低剂量（25~）和高剂量（10-15mg）贝伐单抗引起蛋白尿的相对风险分别为14和2.2[田. 一个可能的机制是抑制ⅤEGF导致肾小球滤过屏障受损。尿蛋白/尿肌酐比值（l△α，UPCR）是监测h尿蛋白排泄水平的有效指标。UPCR 为 1 表示 h 尿蛋白为 1 g。3GIP：贝伐单抗单药治疗的 GIP 发生率为 0-11%，联合细胞毒化疗为 0-9%。肠穿孔的具体原因尚不清楚，可能与抑制ⅤEGF导致肠组织供血障碍和肿瘤缺血坏死有关。另一个原因是，在卵巢癌中常见的肿瘤转移会导致弱肠压力增加，并且在贝伐单抗治疗期间，愈合不良的肠可能会出现微穿孔。一项荟萃分析汇总了 68 名接受贝伐单抗治疗的患者和 195 名接受细胞毒性化疗但未接受贝伐单抗治疗的患者，GIP 的发生率相似，分别为 72% 和 65%；贝伐单抗组穿孔多发生在小肠，

抗血管生成治疗期间微穿孔愈合不良可能是贝伐单抗组小肠穿孔的原因，而化疗组的穿孔可能是由于未解决的肠梗阻所致。αP发生的潜在危险因素包括既往化疗方案的数量、CT图像上的肠道增厚、肠梗阻、肠道手术史和直肠阴道结节。虽然GIP的发生概率不高，但与之相关的死亡率却相对较高。在一项荟萃分析中，αP 引起的死亡率高达 217%。因此，在临床实践中识别GIP发生的危险因素有助于降低发生率。4、血栓形成：与单纯化疗相比，化疗联合贝伐单抗可增加动脉血栓形成的发生率，有的甚至是致命的。动脉血栓事件包括脑梗塞、短暂性脑缺血发作 (TIA)、心肌梗塞和心绞痛。危险因素包括年龄 > 岁和既往动脉血栓事件。 5 肠外瘘形成：有时致命的肠外瘘也见于贝伐单抗治疗，如气管食管瘘、支气管胸膜瘘、胆管瘘和阴道膀胱瘘。贝伐珠单抗治疗疖疮的发生率（03%），多发生在治疗后6个月内。如果形成内脏瘘，应该是终生的。贝伐珠单抗禁用。6切口愈合并发症：在接受贝伐单抗治疗的患者中也可见切口裂开。由于贝伐单抗的半衰期较长，因此手术前后至少II d内不应使用贝伐单抗。 7 其他少见副作用：包括可逆性后部白质脑病综合征（RPLS），MRI检查可辅助诊断。

与贝伐单抗相关的副作用有时非常严重，甚至是致命的。因此，在决定是否使用贝伐单抗治疗时，应充分考虑药物的副作用，权衡药物的治疗效果和药物引起的副作用。不良事件严重程度的利弊因患者而异。同时，在做出临床决策时，要综合考虑治疗目的（姑息性或治愈性）、潜在替代方案、治疗费用、患者生活质量等综合因素，做出科学合理的决策。 . . 贝伐单抗抗血管生成靶向药物在卵巢癌的治疗中显示出令人鼓舞的结果，未来的研究应侧重于开发有效的分子生物标志物，以评估哪些患者更有可能从贝伐单抗抗血管治疗中受益，同时也应侧重于开发有效的分子生物标志物。应开发肿瘤特异性抗血管生成靶向治疗药物，以减少不良事件的发生。.页脚。未来的研究应侧重于开发有效的分子生物标志物，以评估哪些患者更有可能从贝伐单抗抗血管治疗中受益，同时也应侧重于开发有效的分子生物标志物。应开发肿瘤特异性抗血管生成靶向治疗药物，以减少不良事件的发生。.页脚。