：晚期非小细胞肺癌的治疗策略研究报告()

.101.16·综述·抗血管生成药物联合治疗晚期非小细胞肺癌的模式徐子怡李俊玲[摘要]晚期非小细胞肺癌的治疗选择包括化疗、靶向治疗对于驱动基因，以及免疫疗法，以检查点抑制剂为代表的免疫疗法的疗效仍需进一步提升，联合疗法是当前的研究热点。抗血管生成药物广泛用于晚期非小细胞肺癌。它们不仅可以通过抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤的生长和转移，还可以使血管正常化和调节肿瘤微环境，从而与其他抗肿瘤治疗产生协同作用。共同抑制肿瘤生长。本文综述了大分子单克隆抗体的临床研究，通过分析抗血管生成治疗与其他抗肿瘤治疗相结合的作用机制，总结其疗效和安全性。，为晚期非小细胞肺癌的治疗策略提供新的视角和思路。[关键词] 肺肿瘤；抗血管生成药物；靶向治疗；免疫检查点抑制剂；联合治疗--dNon-,//,,,thor:,E-mail:[]dnon-(),,. ,.,n.Anti-,,-cro-.--,tor,.[];Anti-;;;晚期非小细胞肺癌治疗现状，EGFR）/间变性淋巴瘤激酶（nase，ALK）与其他敏感的基因突变小分子靶向肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一[1]。

治疗药物的出现开启了晚期治疗的新时代，85%的肺癌患者为非小细胞肺癌病理类型（未改变晚期治疗策略。在多项大型临床研究中） ,)，而大多数患者最初是根据不可切除的数据确诊的，目前国内外指南为局部晚期或晚期驱动基因突变阳性。以往对标准治疗晚期的一线患者推荐靶向药物。对于以驱动为基础的细胞毒化疗药物，生存获益有限，不良反应多。接受能力差。免疫检查点抑制剂（nd1、PD-L1）表达、

然而，对靶向药物的耐药性很常见。第一、二代E-mail：）靶向药物耐药时间为9个月至11个月[2,3]，第三代靶向药物Oxi·358·中国肺癌杂志，2021年5月，第24卷, 第 5 期, Vol.24, No.5 一线替尼治疗的中位 PFS 可达 18.9 个月[4]。免疫疗法也不同。研究[9]再次证实了TKI联合贝伐单抗优势人群的选择，免疫微环境受多种因素影响，基因通过PFS获益。超进展会影响免疫功效。因此，在上，NMPA）这种联合治疗模式被批准为基于靶向治疗和免疫治疗的联合治疗。它是一种改变肿瘤小于晚期的一线疗法，但尚无其生存数据。对开发环境、延缓耐药性、延长患者生存期具有重要意义。二代药和三代药联合贝伐单抗是否能达到类似的疗效，目前还缺乏大规模的研究成果，仍需进一步探索2抗血管生成靶向治疗的基础。抗血管生成药物和 ICI 也可能具有协同作用。在肿瘤的发生发展过程中，它们会在原有血管的基础上产生新的血管[10]。血液供应。二代药和三代药联合贝伐单抗是否能达到类似的疗效，目前还缺乏大规模的研究成果，仍需进一步探索2抗血管生成靶向治疗的基础。抗血管生成药物和 ICI 也可能具有协同作用。在肿瘤的发生发展过程中，它们会在原有血管的基础上产生新的血管[10]。血液供应。二代药和三代药联合贝伐单抗是否能达到类似的疗效，目前还缺乏大规模的研究成果，仍需进一步探索2抗血管生成靶向治疗的基础。抗血管生成药物和 ICI 也可能具有协同作用。在肿瘤的发生发展过程中，它们会在原有血管的基础上产生新的血管[10]。血液供应。

血管内皮生长因子（该药物联合方案显着延长患者的 PFS 和 OS，小分子抗血管靶点或，VEGF）和 VEGF 受体（VEGF 对药物和 ICI 的研究也取得了进展。目前，抗血管生成靶向, ), 尤其是-2介导的信号通路是临床广泛使用的药物和各种抗肿瘤方案联合治疗模式中最关键的调控通路, 可调节血管内皮细胞的增殖, 可能具有协同作用影响。，提高抗肿瘤治疗的效果。这篇关于迁移、存活和通透性的变化及其在促进血管生成中的作用的综述将总结两种在临床实践中广泛使用和充分研究的抗必需作用。抗血管生成靶向药物抑制VEGF与血管生成药物的联合模式以及不同的抗肿瘤治疗，从而与肺癌联合，阻断下游通路的激活，为现有的肿瘤脉管系统联合治疗策略提供新思路。. 变性，抑制新生血管的形成，并具有抗血管通透性，不仅能抑制肿瘤生长，还能提高化疗疗效。目前主要的抗血管生成药物主要有4种贝伐单抗联合治疗模式，主要有以下三类：贝伐单抗、雷莫芦单抗等大分子VEGF-单克隆抗体，安罗替尼等小分子多靶点抑制剂，4.1 化疗时代贝伐单抗联合化疗，

由于目前临床研究证据较多，临床工作应用的疗效与吉西他滨联合顺铂的疗效相当，但前两类抗血管靶向药物的不良反应更为广泛。因此，本次审查率较低[11]]。紫杉醇或紫杉醇联合铂类的方案也是指南推荐的一线非鳞晚期非鳞治疗之一，重点关注前两种，尤其是贝伐单抗和安罗替尼。贝伐单抗是一种联合其他抗肿瘤系统疗法的组合疗法。人单克隆抗体由于其抗血管生成特性，可使肿瘤血管正常化，理论上可以与化疗药物协同作用，更好地发挥其抗肿瘤作用。3 抗血管生成靶向药物联合治疗前景多项临床研究的积极结果促使国内外指南推荐贝伐单抗作为晚期非鳞状细胞癌患者的标准一线治疗方案。例如，早在化疗的III期临床试验时代，贝伐单抗与化疗的联合就已经被研究和研究[12、13]，均发现紫杉醇与颈动脉有关。根据研究结果，美国食品药品监督管理局铂类联合化疗与单纯化疗相比，可以延长患者的生存期。2006 年 FDA (FDA) 批准的一项荟萃​​分析包括 4 项 II 期和 III 期试验，包括 AVF-0757、，批准贝伐单抗联合铂类双药化疗用于晚期患者 7、 @一、 等人，共发现 2194 名患者接受含铂双药治疗。随着研究结果的更新，2015年在该联合方案的化疗方案中加入贝伐单抗，与单独化疗相比，显着延长了化疗方案的持续时间。我国获批为一线治疗推荐，延长晚期化疗患者的中位OS和PFS（死亡：HR=0.90, 95%CI：0.81-0.@ >99 ; 人的一生。7、@一、等人批准贝伐单抗联合含铂双药化疗用于晚期患者，共发现2194名患者接受含铂双药治疗。随着研究结果的更新，2015年在该联合方案的化疗方案中加入贝伐单抗，与单独化疗相比，显着延长了化疗方案的持续时间。我国获批为一线治疗推荐，延长晚期化疗患者的中位OS和PFS（死亡：HR=0.90, 95%CI：0.81-0.@ >99 ; 人的一生。7、@一、等人批准贝伐单抗联合含铂双药化疗用于晚期患者，共发现2194名患者接受含铂双药治疗。随着研究结果的更新，2015年在该联合方案的化疗方案中加入贝伐单抗，与单独化疗相比，显着延长了化疗方案的持续时间。我国获批为一线治疗推荐，延长晚期化疗患者的中位OS和PFS（死亡：HR=0.90, 95%CI：0.81-0.@ >99 ; 人的一生。随着研究结果的更新，2015年在该联合方案的化疗方案中加入贝伐单抗，与单独化疗相比，显着延长了化疗方案的持续时间。我国获批为一线治疗推荐，延长晚期化疗患者的中位OS和PFS（死亡：HR=0.90, 95%CI：0.81-0.@ >99 ; 人的一生。随着研究结果的更新，2015年在该联合方案的化疗方案中加入贝伐单抗，与单独化疗相比，显着延长了化疗方案的持续时间。我国获批为一线治疗推荐，延长晚期化疗患者的中位OS和PFS（死亡：HR=0.90, 95%CI：0.81-0.@ >99 ; 人的一生。81-0.99；人的一生。81-0.99；人的一生。

随着一、二、三代药物的广泛应用，如疾病进展：HR=0.72, 95%CI：0.66-0.79）[14]。在安全性方面，如何延迟酪氨酸激酶抑制剂（tor，TKI），结合抗血管生成药物治疗会增加不良反应的发生率，使耐药性成为研究的重点。研究期间发生的 3 级或更高级别的不良事件，包括血栓栓塞，以及贝伐单抗的研究使用表明，在 TKI 给药开始时贝伐单抗的组合可以延长（8%）、高血压（6%）、出血（4%）、蛋白尿（3%）和肺出血，这也为延缓耐药提供了新思路，但在两项研究（1%）[15]中，这种联合治疗不适用于易发生空洞的研究[7,8]，联合组与TKI单药组治疗坏死性出血性肺鳞癌的OS、辅助药物无法控制的不良反应患者的PFS无显着差异[5,6] Lung ，第 24 卷，第 5 期，2021 年 5 月，第 24 卷，第 5 期也应停刊。案例是延迟晚期患者的时间是有好处的，但是在研究后的后续维持治疗研究中，一项III期临床研究·359·生存随访发现联合治疗没有明显的益处在 OS 方面（47 人确认训练美曲塞和卡铂联合贝伐单抗 1 个月 vs 4 7.4 个月，P=0.326,7）[7]，结果分别为类似。与紫杉醇和 PFS 相比，美曲塞加贝伐单抗维持治疗的延长并未转化为 OS 优势。最终分析发现，二线卡铂加贝伐单抗维持治疗组延长了进展后的中位PFS，而接受奥希替尼治疗的患者的PFS和OS无明显获益，且不良反应在研究等级3以上III 期试验几乎翻了一番 [8]，而 OS 数据仍然是 [16] [17] 这表明在一线诱导治疗后，与贝伐单抗相比，使用培美曲塞和贝伐单抗维持治疗的患者不成熟。

在接受抗单药维持治疗的患者中，中位 PFS 显着延长。尽管这些研究总结了 2020 年发表的一项荟萃​​分析 [22]，但包括水果在内的不良事件的发生率都有不同程度的增加。在包括治疗在内的5项临床研究中，结果显示第一代EGFR-TKI联合用药未发现新的安全问题，不良反应可控。以上两种经典的贝伐单抗相比EGFR-TKI单药可显着延长患者的PFS，但相应的含铂双药化疗联合贝伐单抗未用于晚期，不在客观缓解率（e，ORR）内. )和无明显OS的一线治疗，也可作为驱动基因阳性患者的一线治疗，这可能与后续研究中EGFR-TKI单药的反应率较高以及对靶向治疗耐药或驱动基因阴性的患者一线免疫治疗后进展时间较短有关。在安全性方面，联合治疗是蛋白尿和充血的治疗选择。不良反应率明显高于单药治疗。另一项荟萃分析[23]4.2贝伐单抗联合EGFR-TKI联合分子靶向治疗包括6项比较联合治疗与EGFR-TKI或贝伐单抗单独治疗的研究进展，EGFR-TKI的疗效已在多个临床试验中得到证实学习。药物治疗的结果也发现PFS有显着差异，在ORR上也改变了晚期患者的EGFR驱动基因突变和OS。

分析发现，联合治疗具有较高的 1 治疗策略。尽管 EGFR-TKI 的广泛使用在很大程度上延长了 2 级或 2 级高血压和腹泻的发生率。这些研究结果表明，这类患者的生存时间有所提高，但获得性耐药的发生是不可避免的，联合治疗的治疗相关不良反应率也会相应增加。机制和策略成为研究热点。联合应用仍然需要筛选合适的人群。临床前研究表明在EGFR-TKI治疗早期同步联合抗血管生成治疗基于上述PFS益处的结果，2020版晚期基因治疗可继续抑制肿瘤生长、延​​缓耐药，其作用机制可提高中国专家对抗血管生成治疗的共识。 VEGF通路，EGFR激活可上调一线厄洛替尼联合贝伐单抗VEGF在晚期非鳞状细胞癌患者中的表达，促进血管生成，同时靶向EGFR可与单用EGFR相同。抗治疗的推荐水平，在该人群中加入吉非替尼阻断VEGF合成，抑制肿瘤血管生成，从而进一步提高抗细菌联合贝伐单抗治疗的II级推荐。日本一项关于肿瘤效应的 II 期临床研究。该研究[24] 纳入了 42 名 EGFR 敏感突变患者，这些患者之前未接受过全身性抗肿瘤治疗。[18][19] 多项临床研究发现，第一代EGFR-TKI联合贝伐单抗治疗晚期疾病患者，将吉非替尼联合贝伐单抗的使用与厄洛替尼和一线治疗进行比较，