丁香园就介入治疗联合靶向药物治疗中晚期肝癌(图)

编者按：2017年版《原发性肝癌诊疗标准》在肝癌介入治疗方面进行了更新，更加强调综合治疗和多学科协作。丁香园就介入治疗联合靶向药物治疗晚期肝癌的话题采访了复旦大学中山医院放射与介入治疗科王建华教授。索拉非尼治疗晚期肝癌的适用人群及联合用药时机。

丁香园：新版肝癌诊疗标准特别强调局部与局部治疗相结合、局部与全身治疗相结合的原则，包括TACE、手术、索拉非尼的联合应用。根据您的临床经验，您如何理解新标准？这个变化？

王建华教授：2017年版《原发性肝癌诊疗标准》与2011年版有几个不同之处：

首先，新版规范提出了多学科合作联合治疗的模式，强调局部+局部治疗，局部和全身治疗，与2011版有所不同。原因与人们的认识有关。过去认为肝癌主要局限于肝脏，与其他部位无关。但事实上，情况并非如此。后来，一些老年人意识到肝癌并不局限于局部病变。该病虽然主要表现在局部，但实际上是一种全身性疾病。例如，肝癌是由肝炎病毒引起的。在肝炎病毒复制活跃的情况下，如果只注意局部肝癌的治疗，如手术切除、TACE、消融、放射治疗等，那么肝炎病毒就会继续侵蚀肝细胞，制造肝细胞。体验正常细胞向异常细胞转化的病理过程，包括不典型增生、重度不典型增生、癌前结节、癌结节。因此，部分患者局部治疗2-3个月后肿瘤控制效果良好，但随后出现复发。

因此，肝癌的治疗必须采用局部和全身相结合的方法。没有一种局部治疗方法可以治疗所有的肝癌。例如，虽然手术在过去的几十年里对肝癌的治疗起到了很大的作用，但患者也会在术后半年或一年后出现复发的情况，这主要是由于切除边缘有限造成的。虽然已经切除了肿瘤本身，但因为手术切除肿瘤时，肿瘤的边缘被打开 1 cm 作为根治性切除术。当侧开口为 2 厘米时，剩余的肝组织可能不足，因此仍有残留癌细胞的风险。所以，临床医生必须考虑到肝癌边缘外1-2cm内有高比例的肿瘤卫星病灶和微血管侵犯。比如面对大于5cm的肿瘤，就需要识别血管侵犯和卫星病灶的发生率。50%-60%。因此，其他治疗方法，如联合全身治疗、局部治疗（如射频、局部放疗），在手术切除后，再结合TACE治疗，在治疗不充分的情况下，可取得较好的治疗效果。

多学科协作是近5年来临床医生认识到的一个重要点，所以现在反复强调，每个单位都应该有MDT团队，让各个科室按照规范或指南进行合作，根据临床阶段病人的病。最佳治疗方案。

丁香园：哪些患者人群适合肝癌介入手术联合索拉非尼？根据您的临床经验，推荐的患者有哪些？

王建华：肝癌的介入治疗是局部治疗。方法是选择性地将导管插入肿瘤的供氧血管，先注入碘油乳剂阻断肿瘤内部的供氧，然后持续释放化疗药物，持续攻击肿瘤。. 在使用碘油乳剂阻断供氧血管后，可以使用其他颗粒如明胶海绵颗粒或药物洗脱微球来阻断供氧血管，进一步栓塞。当然，药物洗脱微球也可以单独使用。也就是说TACE有两种方式：一种是C-TACE，一种常规的碘油乳剂；另一种是药物洗脱微球TACE。

TACE的局部治疗效果更好，但就像手术切除一样，虽然局部治疗效果更好，但不可否认，在肝硬化这块“土”的基础上，周围可能有肿瘤结节未经 DSA 检查。发现需要结合分子靶向药物或其他全身治疗方法进行进一步治疗。当然，首先考虑的是结合临床证明的分子靶向药物索拉非尼。这是第一个原因。

第二个原因是TACE治疗后容易引起局部组织缺血。这时，如果肿瘤没有坏死，可能会刺激肿瘤分泌血管内皮生长因子（VEGF）。它将再次为肿瘤组织提供营养，促进肿瘤组织的不断生长，甚至向外迁移。

综合以上两个原因，我认为患者接受介入治疗后，再结合索拉非尼全身治疗，可以取得更好的效果。

那么哪些患者适合索拉非尼，在什么阶段可以使用呢？根据国际BCLC分期指南，对于门静脉侵犯、肝静脉侵犯或下腔静脉侵犯的C期患者，以及有明显淋巴或肝外转移的患者，普遍赞成索拉非尼联合治疗。对待。但当患者肿瘤病灶大于5cm时，手术切除时大于5cm的小肿瘤结节检出率高达67%，因此从这个角度来说，这些患者也应该使用索拉非尼。. 虽然部分患者现阶段尚未发现微小肿瘤结节，但根据历年医学文献的统计，对手术切除标本的检测发现，当肿瘤直径大于5厘米时，

因此，手术切除后患者应使用索拉非尼治疗，但文献推荐TACE治疗为B​​CLC-B期患者的主要方法。这些患者可能肿瘤直径<3 cm，数量<3，无血管、淋巴管侵犯。但中国患者在接受治疗时，大多为无法切除的中晚期肝癌，且多为大肝癌甚至大肝癌。由此看来，介入治疗中联合使用索拉非尼应该是早期的。因此，2017版诊疗标准将索拉非尼的应用时机提前至IIb期，即≥4个肿瘤，但无血管、淋巴浸润和远处转移的患者，与BCLC分期不同。

事实上，2017版规范的新内容是近年来在临床实践和不断科学研究中总结出来的应该做的事情和应该使用的手段。结合全身治疗，可使患者受益并取得更好的治疗效果。

丁香园：现阶段，您认为 TACE 和索拉非尼是否还有进一步探索的方向？

王建华教授：索拉非尼上市这些年，虽然一直在探索，但还没有找到它的生物学靶点。与大肠癌和肺癌不同，药物可以根据基因突变进行选择。主要原因是肝癌太复杂了，因为我们面临的不仅仅是肝癌的问题，肝炎、肝硬化、肝癌这三种疾病是合而为一的。这意味着即使切除了肿瘤，由于肿瘤本身的异质性，比如原发区域的肝硬化结节，有的在进化过程中可能处于癌前结节阶段，最终成为肿瘤结节。这是由于治疗肿瘤的异质性以适应新环境。所以，

过去几年，肝癌介入领域也有所探索。西部地区韩国教授团队对TACE联合索拉非尼治疗的适用人群进行了研究。结果显示，虽然联合索拉非尼组与非索拉非尼组的生存率无显着差异，但经过分层分析发现，TACE术后出现明显不良反应（如手足综合征、腹泻）的患者联合索拉非尼治疗的治疗效果明显优于轻度不良反应患者。

同时，我们在临床实践中也发现，当索拉非尼使用3个月时，有些患者出现严重的手足皮肤反应或胃肠道反应时，往往会有较好的治疗效果；不良反应轻微甚至无不良反应，但治疗效果可能较差。当然，这只是根据临床症状推测，并非真实。

丁香园：近日，索拉非尼正式被纳入医保药品目录。您认为这会给介入医生的肝癌综合治疗带来哪些变化？

王建华教授：我认为影响有两个方面：

首先，大家都很期待索拉非尼进入医保，因为这样可以部分报销患者的药费，让更多的患者用上世界上最先进的分子靶向药物索拉非尼。可以为患者所用，可以让他们受益，自然会得到大家的期待。

二是希望政府在医保政策上给予更好的支持。目前正在进行医改，国家非常重视药品的比例，这意味着即使索拉非尼在医保范围内，患者可以报销，也可能涉及到医院的指标和医生工作中的指标，所以可能会因为药品比例出现问题，即使进入医保目录，大家还是少用。如果能开辟另一条路，比如分子靶向药物不占这一特殊类型患者的药物比例，那么可能会有更多的患者从中受益。

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