消化肿瘤专科网站：贝伐单抗国内外临床应用单抗

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军事医学科学院307医院胃肠肿瘤科 葛飞娇 徐建明

肿瘤生长增殖过程中需要新血管的形成，血管内皮生长因子在其中起重要作用[1]。血管内皮生长因子家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D等相关分子。其中，肿瘤血管生成最重要的因子是VEGF-A，它可以促进血管内皮细胞的生长和增殖，并与血管内皮细胞产生的生长因子受体结合，激活下游信号转导通路，最终促进新的血管生成。生长。血管生成[2]。贝伐单抗 ( ) 是一种与血管内皮生长因子 (VEGF) 结合的重组人源化单克隆抗体。血管生成，进而抑制肿瘤生长。临床试验表明，贝伐单抗联合化疗可显着提高转移性​​结直肠癌的缓解率，延长患者的无进展生存期和总生存期。因此，美国FDA于2004年批准其临床使用，成为第一个用于临床的靶向VEGF药物。随后的几项研究表明，贝伐单抗联合化疗对非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性肾癌等多种实体瘤有效。目前，我国贝伐单抗的注册临床试验已经结束，预计2010年在中国获批上市。虽然国外多项临床研究证明贝伐单抗临床使用安全，但严重不良事件的发生率低，相关不良反应不与细胞毒药物重叠。然而，作为VEGF靶向药物特有的相关不良事件，如出血、胃肠道穿孔、动脉血栓形成等，这些由贝伐单抗引起的严重不良事件虽然发生率较低，但在极少数患者中可能是致命的。. 为使我国肿瘤内科医师尽早认识贝伐珠单抗的不良反应，更好地为贝伐珠单抗的使用做好准备，本文就国内外贝伐珠单抗临床应用后相关不良反应的发生情况进行探讨。回顾了情况、可能的机制、危险因素和临床管理措施。中国人民解放军总医院第一医学中心肿瘤内科徐建明

一、高血压

高血压是与贝伐单抗相关的最常见的不良反应，发生率为 8-67% [3]。然而，在所有临床研究中，均未报告因高血压导致的死亡病例。等[4]报道，在贝伐单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的研究中，NCI CTC 4级高血压的发生率仅为1%。在一项对 7 项临床研究 [5] 的荟萃分析中，高血压的总体发病率低于 16%。由于高血压的发生会增加血栓形成、蛋白尿、出血等其他不良反应的风险，因此相关高血压的防治应重点关注贝伐单抗的临床应用。

贝伐单抗引起高血压的机制尚不清楚，但多份报告表明它与外周循环阻力增加有关。存在三种可能的作用机制：降低内皮一氧化氮含量、降低外周微血管密度和促进肾微动脉血栓形成。

血管内皮细胞合成和释放的一氧化氮(NO)是一种血管扩张因子，可作用于血管平滑肌细胞，使平滑肌舒张，扩张血管，从而调节血压。VEGF-A可作用于内皮细胞，促进NO的合成。贝伐单抗作为 VEGF-A 抗体，会阻碍 NO 的合成，导致外周血管舒张功能障碍，并相应增加外周循环阻力，进而导致血压升高。影响外周血管阻力的主要因素是外周小动脉和小动脉的血流阻力。其中，毛细血管的数量和面积对其影响显着。贝伐单抗抑制新血管的形成并降低外周微血管密度，从而增加外周血管阻力并增加血压。等［6］对 25 例接受贝伐单抗治疗 1 个月的患者肱动脉中 NO 进行检测，结果显示 NO 含量明显低于治疗前。等[7]也证实贝伐单抗可引起血管内皮系统功能障碍，导致微血管密度降低。在他们的研究中，18 名接受贝伐单抗治疗 6 个月的患者出现了内皮功能障碍和微血管密度降低，并伴有血压升高。贝伐单抗还可引起肾小球微血管血栓形成，使肾小球传入和传出小动脉的血管张力失衡，通过肾素-血管紧张素系统增加外周循环阻力，并导致血压升高。高的。等[8]发现6例肾小球血栓性微血管病在接受贝伐单抗治疗后，患者停止贝伐单抗治疗后症状有所好转。在使用小鼠模型的进一步研究中，当实验小鼠的肾小球足细胞（分泌 VEGF 的主要细胞）中的 VEGF 基因被敲除时，由于肾小球损伤而出现蛋白尿和高血压。肾脏病理表现为肾小球血栓性微血管病。该试验为贝伐单抗诱导的肾小球损伤机制提供了直接的实验室证据。患者停止贝伐单抗治疗后症状有所改善。在使用小鼠模型的进一步研究中，当实验小鼠的肾小球足细胞（分泌 VEGF 的主要细胞）中的 VEGF 基因被敲除时，由于肾小球损伤而出现蛋白尿和高血压。肾脏病理表现为肾小球血栓性微血管病。该试验为贝伐单抗诱导的肾小球损伤机制提供了直接的实验室证据。患者停止贝伐单抗治疗后症状有所改善。在使用小鼠模型的进一步研究中，当实验小鼠的肾小球足细胞（分泌 VEGF 的主要细胞）中的 VEGF 基因被敲除时，由于肾小球损伤而出现蛋白尿和高血压。肾脏病理表现为肾小球血栓性微血管病。该试验为贝伐单抗诱导的肾小球损伤机制提供了直接的实验室证据。

那么，哪些因素与高血压的风险有关呢？首先，它与年龄有关。年龄越大，风险越高。等[10]分析了60例65岁以上非小细胞肺癌患者贝伐单抗治疗后高血压发病率，结果显示75岁以上组CTC 3级及以上高血压发病率为29 %。（6/21)，11%在70-74年龄组（2/19)，10%在65-69年龄组（2/20)。第二，与所用贝伐单抗的剂量有关。在个别临床研究中，未观察到贝伐单抗诱发高血压的剂量相关发生率，但一项 Meta 分析 [5] 显示，接受低剂量 (3.0 或 < @7.5mg/kg/2w) 与贝伐单抗，高血压的相对危险比为 3.0，而高剂量（10 或 15 mg/kg/2w）kg/2w），高血压的相对危险比增加到 <@7.5。因此，对老年人（>75岁）和接受大剂量贝伐单抗治疗的患者的血压应给予更多关注。.

国外贝伐单抗治疗期间高血压的推荐治疗方法如下：

1、本药不宜用于未控制的高血压患者。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐单抗治疗前，应将血压控制在150/以下；对于糖尿病或肾病（包括肾癌）患者，血压应控制在130/以下。

2.虽然贝伐单抗诱发的高血压常发生在治疗的第一年，但在治疗期间的任何时候都可能发生，因此治疗期间应持续监测血压。

3. 治疗期间出现高血压的患者应使用 JNC7（高血压预防、检测、评估和治疗联合全国委员会第 7 次报告）指南进行评估和分级。

4. 患者的肾功能，包括尿蛋白和肌酐清除率，在基线、治疗最初 8 周期间每周和治疗期间每次给药前测量。

5、降压药的使用应根据患者的临床情况进行选择和调整。若患者有蛋白尿、慢性肾功能不全或代谢综合征，应给予ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）或血管紧张素2抑制剂；接受抑制剂治疗的患者不应选择非二氢吡啶类钙离子拮抗剂。

6、硝酸异山梨酯每日5-10mg可用于治疗新发高血压，也可用于既往高血压控制不佳的患者。

7、如果治疗期间出现CTC 2-3级高血压，应暂停贝伐单抗并给予降压药物治疗，直至血压恢复到治疗前水平或低于160/，方可重新开始贝伐单抗治疗。如果治疗 1 个月后 CTC 3 级高血压仍未得到控制或发生高血压危象，则应永久停用贝伐单抗。

二、蛋白尿

蛋白尿是贝伐单抗的另一种常见不良反应，多为无症状蛋白尿。低剂量组（贝伐单抗 10 mg/kg/剂）的总发病率为 18-63%。然而，严重蛋白尿（CTC 3-4 级）的发生率低于 3%。然而，在肾细胞癌中，3-4 级蛋白尿的发生率较高，为 6.5-7%。Choi 等 [11] 报道，用贝伐单抗治疗后，黑人高血压和蛋白尿的发生率为 50%，高于白人的 33%。而就疗效而言，黑人似乎具有更大的临床益处（部分反应率和稳定率）。其中，黑人的临床受益率为67%，白人仅为33%。

蛋白尿的发生机制与肾脏的蛋白质过滤功能有关。肾小球滤过膜是主要的滤过部位，由内脏上皮细胞、基底膜和内皮细胞组成。内脏上皮细胞也称为足细胞。胞体伸出伪足，覆盖肾小球基底膜。两个相邻足突之间的间隙覆盖有孔膜。上面有很多小孔，只能让水和小分子进入。自由渗透，而血浆蛋白等大分子物质不能自由通过。因此， 裂隙膜的完整性是维持肾小球滤过屏障的主要决定因素。足细胞产生的 VEGF 在维持裂隙膜的完整性方面发挥着重要作用。另一方面，贝伐单抗抑制足细胞中 VEGF 的表达，从而引起各种肾小球和肾小管病变，导致肾小球滤过膜的通透性增加，肾小球滤液中的蛋白质增加。它还会降低肾小管的重吸收能力，还会导致肾小管上皮细胞中所含的蛋白水解酶丢失，引起肾小管功能障碍，重吸收能力降低，最终出现蛋白尿。贝伐单抗引起的高血压可导致肾小球内压升高，是蛋白尿的另一种机制。从而引起各种肾小球和肾小管病变，导致肾小球滤过膜的通透性增加和肾小球滤液中的蛋白质增加。它还会降低肾小管的重吸收能力，还会导致肾小管上皮细胞中所含的蛋白水解酶丢失，导致肾小管功能障碍，重吸收能力降低，最终出现蛋白尿。贝伐单抗引起的高血压可导致肾小球内压升高，是蛋白尿的另一种机制。从而引起各种肾小球和肾小管病变，导致肾小球滤过膜的通透性增加和肾小球滤液中的蛋白质增加。它还会降低肾小管的重吸收能力，还会导致肾小管上皮细胞中所含的蛋白水解酶丢失，导致肾小管功能障碍，重吸收能力降低，最终出现蛋白尿。贝伐单抗引起的高血压可导致肾小球内压升高，是蛋白尿的另一种机制。并且还会导致肾小管上皮细胞中所含的蛋白水解酶的损失，导致肾小管功能障碍，重吸收能力降低，最终导致蛋白尿。贝伐单抗引起的高血压可导致肾小球内压升高，是蛋白尿的另一种机制。并且还会导致肾小管上皮细胞中所含的蛋白水解酶的损失，导致肾小管功能障碍，重吸收能力降低，最终导致蛋白尿。贝伐单抗引起的高血压可导致肾小球内压升高，是蛋白尿的另一种机制。

虽然贝伐单抗引起的4级蛋白尿（即肾病综合征）发生率较低，但由于这种肾损害是不可逆的，因此需要密切的临床监测和及时治疗。蛋白尿的危险因素主要包括使用贝伐单抗期间有高血压或相关高血压病史、有糖尿病史、肾细胞癌治疗史。

国外贝伐单抗治疗期间蛋白尿的推荐治疗方法如下：

1.定期检测尿常规或24小时尿蛋白定量：如果贝伐单抗每2周给药一次，那么每月一次；如果贝伐单抗每 3 周给药一次，则每次进行预测试。

2.如果出现CTC 1级蛋白尿，可以继续贝伐单抗治疗；

3.出现CTC 2-3级尿蛋白，需24小时尿蛋白定量检测，24小时尿蛋白≤2g，可继续贝伐单抗治疗；24小时尿蛋白>2g，贝伐单抗暂停治疗；24 小时尿蛋白 > 2 g 超过 3 个月，永久停用贝伐单抗。

3.发生 4 级蛋白尿（肾病综合征），需要永久停用贝伐单抗。

三、血栓栓塞

血栓栓塞是癌症患者最常见的并发症之一，也是癌症患者死亡的主要原因之一[12]。贝伐单抗的使用进一步增加了血栓栓塞的风险。等[13]对5项贝伐单抗临床试验共1745例肿瘤患者进行荟萃分析，发现含贝伐单抗组动脉血栓发生率3.8%，对照组为 1.7%；贝伐单抗组脑血管意外发生率2.3%，心肌梗死发生率1.4%，而对照组0.和0.分别为5%和0. 7%。采用生存曲线法估计加入贝伐单抗增加了动脉血栓栓塞事件的风险（HR=2.0, P=0.03< @1)。等 [14] 对 15 项随机对照研究共纳入 7956 例晚期恶性肿瘤患者的荟萃分析显示，贝伐单抗治疗组静脉血栓栓塞发生率为 11.9%，重度血栓栓塞（ CTC 3- 5 级）为 6.3%。与对照组相比，治疗组静脉血栓栓塞风险显着增加（RR=1.33，P

发生动脉血栓的危险因素分析发现，有动脉血栓栓塞病史的患者（P[15]） 对3项临床试验的回顾性分析表明，贝伐单抗治疗与小剂量阿司匹林治疗同时进行。动脉血栓形成不会增加患者出血的风险。等 [13] 报道的 Meta 分析表明，小剂量阿司匹林与贝伐单抗联合使用可能会导致非常轻微的出血事件，但可以有效预防动脉血栓形成。认为在贝伐单抗治疗的同时使用小剂量阿司匹林和全剂量华法林是安全的。但由于缺乏相关数据，在使用临床抗凝药物时应密切监测患者病情。

国外贝伐单抗治疗期间血栓栓塞事件的推荐管理方法如下：

1.贝伐单抗治疗期间任何级别的动脉血栓栓塞应永久停用贝伐单抗。

2.静脉血栓的管理应以2007年ASCO发布的静脉血栓防治指南为依据[16]。

3.贝伐单抗治疗的患者，除有出血或出血倾向者外，可给予预防性抗凝治疗（低分子肝素钠或华法林）。并将 INR 值保持在 1.5 以下。

4.如果发生静脉血栓，应给予低分子肝素5-10天。长期抗凝，可使用低分子肝素6个月，维持INR值2-3。

5.抗凝治疗期间，应密切监测患者的出血情况和凝血功能，根据INR调整抗凝药物剂量，避免出血。

四、流血

贝伐单抗引起的出血事件可发生在治疗的任何阶段，主要包括两类，一类为轻度皮肤黏膜出血，多为CTC 1级鼻出血、牙龈出血或阴道出血，发生率为20%。%-40%; 另一种是肿瘤相关性出血，较少见，多见于肺鳞状细胞癌和转移性结直肠癌，有时严重，可导致死亡。在所有报告的临床研究中，3-5 级出血事件的总发生率为 0.4-5.0%。等[17]报道贝伐单抗治疗非小细胞肺癌的II期临床研究中，严重出血的发生率为9%（6/66），4例治疗-相关并发症）。死亡。分析认为，鳞状细胞癌是出血的主要原因。肺鳞癌易发生坏死和空洞，且由于肿瘤常与大血管相邻，可能存在相关性，因此，在后续的Ⅲ期非小细胞肺癌临床研究中[18]，肺排除鳞状细胞癌和既往出血史，严重出血发生率降至1.@ >9%。转移性结直肠癌的出血事件常表现为胃肠道出血。在一项转移性结直肠癌的III期临床研究中，CTC 3-4级出血发生率2.其中，直肠出血发生率高于结肠（4% vs 2%， P=0.012）.[19] 肺鳞癌易发生坏死和空洞，且由于肿瘤常与大血管相邻，可能存在相关性，因此，在后续的Ⅲ期非小细胞肺癌临床研究中[18]，肺排除鳞状细胞癌和既往出血史，严重出血发生率降至1.@ >9%。转移性结直肠癌的出血事件常表现为胃肠道出血。在一项转移性结直肠癌的III期临床研究中，CTC 3-4级出血发生率2.其中，直肠出血发生率高于结肠（4% vs 2%， P=0.012）.[19] 肺鳞癌易发生坏死和空洞，且由于肿瘤常与大血管相邻，可能存在相关性，因此，在后续的Ⅲ期非小细胞肺癌临床研究中[18]，肺排除鳞状细胞癌和既往出血史，严重出血发生率降至1.@ >9%。转移性结直肠癌的出血事件常表现为胃肠道出血。在一项转移性结直肠癌的III期临床研究中，CTC 3-4级出血发生率2.其中，直肠出血发生率高于结肠（4% vs 2%， P=0.012）.[19] 并且由于肿瘤常与大血管相邻，可能存在相关性，因此，在随后的III期非小细胞肺癌临床研究中[18]，排除了肺鳞癌和既往出血史的患者，严重出血的发生率降至1.@ >9%。转移性结直肠癌的出血事件常表现为胃肠道出血。在一项转移性结直肠癌的III期临床研究中，CTC 3-4级出血发生率2.其中，直肠出血发生率高于结肠（4% vs 2%， P=0.012）.[19] 并且由于肿瘤常与大血管相邻，可能存在相关性，因此，在随后的III期非小细胞肺癌临床研究中[18]，排除了肺鳞癌和既往出血史的患者，严重出血的发生率降至1.@ >9%。转移性结直肠癌的出血事件常表现为胃肠道出血。在一项转移性结直肠癌的III期临床研究中，CTC 3-4级出血发生率2.其中，直肠出血发生率高于结肠（4% vs 2%， P=0.012）.[19] 排除有肺鳞状细胞癌和既往出血史的患者，严重出血的发生率降至1.@ >9%。转移性结直肠癌的出血事件常表现为胃肠道出血。在一项转移性结直肠癌的III期临床研究中，CTC 3-4级出血发生率2.其中，直肠出血发生率高于结肠（4% vs 2%， P=0.012）.[19] 排除有肺鳞状细胞癌和既往出血史的患者，严重出血的发生率降至1.@ >9%。转移性结直肠癌的出血事件常表现为胃肠道出血。在一项转移性结直肠癌的III期临床研究中，CTC 3-4级出血发生率2.其中，直肠出血发生率高于结肠（4% vs 2%， P=0.012）.[19]

贝伐单抗引起的出血可能与几个因素有关。一般认为 VEGF 刺激内皮细胞增殖、导致凝血或直接作用于血小板。贝伐单抗抑制 VEGF，从而降低创伤后内皮细胞更新能力，使血管更容易出血；VEGF还可以增加纤溶酶原的表达和组织纤溶酶原的活性，而贝伐单抗抑制VEGF，可能导致凝血功能障碍；血小板是VEGF的载体，而贝伐单抗抑制VEGF，可直接导致血小板功能障碍，干扰止血。肿瘤相关出血常与原发肿瘤浸润的类型和深度有关。

出血事件的危险因素还包括抗炎/抗风湿药物治疗、抗凝、既往放射治疗、动脉粥样硬化和 CNS 转移。一项对 85 名伴有中枢神经系统转移的非小细胞肺癌患者的回顾性研究显示 [20] ，在全脑放疗或手术后接受贝伐单抗治疗的患者中未发生中枢神经系统出血。另一项研究表明，使用阿司匹林和华法林等抗凝药物并未增加 3-4 级出血事件的发生率。

国外贝伐单抗治疗期间出血事件的推荐治疗方法如下：

1. 肺鳞状细胞癌患者或有出血史（一次超过半茶匙）患者不宜使用本药。

2.对于有中枢神经系统转移的患者，贝伐单抗治疗前需进行靶向预处理（手术或放疗）。

3.有出血体质或获得性凝血功能障碍的患者应慎用贝伐单抗。

4.贝伐单抗治疗期间应定期检测凝血功能。

五、胃肠穿孔

当贝伐单抗用于治疗各种适应症的肿瘤时，胃肠道穿孔的发生率为0.3-2.4%。其中，转移性结直肠癌患者胃肠道穿孔的发生率可达2%。大约三分之一的严重胃肠道穿孔病例可能是致命的，占所有贝伐单抗治疗患者的0.2-1.0%。在中国进行的贝伐单抗治疗结直肠癌的临床试验中，出现1例3级胃肠道穿孔，发生率0.7%。在一项针对贝伐单抗的 17 项临床试验的 META 分析中，包括 6 例结肠癌、4 例乳腺癌、2 例胰腺癌、2 例肾癌和 3 例非小细胞肺癌 [21]，患者总数达到了病例总数。结果：胃肠道穿孔总发生率为0.9%，贝伐单抗相关不良事件的相对风险比为2.14。其中，胃肠道穿孔在肾癌中的发病率最高，在乳腺癌中的发病率最低。胃肠穿孔可发生在胃、小肠或结肠的任何部位。对结肠癌的回顾性研究发现，胃肠道穿孔与肿瘤坏死、胃溃疡、肠憩室、肠血管栓塞或化疗引起的肠炎等疾病有关。众所周知，贝伐单抗的作用机制是抑制肿瘤血管生成，降低通透性和间质压力，增加化疗药物的疗效，从而促进肿瘤消退和坏死[22]。如果在贝伐单抗治疗期间肿瘤已侵入胃肠道浆膜层，随后贝伐单抗诱导的肿瘤坏死变化可能导致胃肠道穿孔。另一方面，贝伐单抗通过其对胃肠道血管的抑制作用导致缺血性胃肠道穿孔。基础实验结果[23]表明，大鼠使用VEGF抑制剂可显着降低小肠绒毛的血管密度，导致肠壁出现微穿孔。此外，贝伐单抗还可以阻碍胃溃疡或肠憩室的恢复。然而，贝伐单抗诱发胃肠道穿孔的确切原因尚不清楚。结肠癌单因素分析提示未切除原发肿瘤、开始贝伐单抗治疗前1个月内进行结肠镜检查或既往有局部放疗史可能增加胃肠道穿孔风险【24】。该研究还表明，贝伐单抗引起的相关胃肠道穿孔与贝伐单抗的剂量有关。剂量为 2. 5 mg/kg/周时的风险比为 1.61；在 5 mg/kg/周时为 2.67。穿孔风险也与肿瘤分期有关。其中，接受贝伐单抗治疗的结肠癌患者发生胃肠道穿孔的风险最高，风险比3.1。转移性结肠癌的风险比进一步增加到 3.68。

虽然贝伐单抗引起的胃肠道穿孔发生率较低，但死亡率较高，应引起临床重视。在临床实践中如何尽可能避免此类不良事件？首先，需要确认患者是否存在胃肠道穿孔的高危人群。包括仔细询问患者既往病史中是否有溃疡、憩室、放疗及近期结肠镜检查史，原发肿瘤是否已切除，是否有胃肠道梗阻或既往多次手术史。其次，确认患者目前的肿瘤状态，包括了解肿瘤侵入血管壁和腹部转移的程度。三、在贝伐单抗使用过程中，需要密切监测以及早发现与穿孔相关的临床症状。因为穿孔大多发生在贝伐单抗治疗的早期，通常在贝伐单抗使用的前 6 个月内。如果患者被诊断为胃肠道穿孔，应及时进行手术。但多数患者不需要手术治疗，不危及生命[25]，应注意及时进行胃肠减压、静脉营养支持、静脉输注抗生素等治疗。

FDA在贝伐单抗相关胃肠道穿孔的管理中明确警告，一旦发生胃肠道穿孔，将永久停用贝伐单抗。但是，由于胃肠道穿孔的原因很多，并不是所有的都与贝伐单抗有关。多项研究表明，仅化疗对照组也发生胃肠道穿孔事件。因此，对于部分患者而言，停用贝伐单抗意味着患者的生存获益降低。因此，如果贝伐单抗确实为患者提供了生存益处，那么贝伐单抗可以在潜在风险疾病得到控制后重新启动，例如溃疡、孤立性肿瘤和单个憩室。单克隆抗体治疗。此外，研究还表明，降低贝伐单抗的剂量也可以降低穿孔的风险。因此，对于重新开始贝伐单抗治疗的患者，应考虑减少贝伐单抗的剂量。

六、伤口愈合综合症

伤口愈合是一个复杂的生物学过程。一般认为是由内皮细胞、血小板、凝血机制和新生血管共同作用完成的。其中，VEGF是参与组织修复和伤口愈合的重要因素，而抗VEGF治疗阻止了新血管的形成，从而导致术后伤口愈合延迟和伤口愈合综合征的发生。贝伐单抗相关的伤口愈合综合征包括手术愈合伤口的裂开和手术伤口愈合延迟。转移性结直肠癌的临床试验显示，在开始贝伐单抗治疗前 28 至 60 天内接受过大手术的患者术后出血或伤口愈合的风险没有增加。然而，如果患者在手术的同时接受贝伐单抗治疗，大手术后 60 天内出血或伤口愈合并发症的发生率显着增加，发生率从 10% 到 20% 不等。为防止伤口愈合综合征的发生，手术后 28 天内不应开始使用贝伐单抗治疗。虽然尚未确定停止贝伐单抗治疗和手术之间的最佳时间，但根据贝伐单抗的半衰期（约 20 天）和各种临床研究的数据，建议在择期手术后停用贝伐单抗 5 周 [26] . 如果在使用贝伐单抗期间需要紧急手术，应详细评估手术对患者的可能益处和风险，

八、可逆性后部白质脑病综合征

可逆性后部白质脑病综合征是由大脑后半球白质血管源性水肿引起的一系列临床症状，包括剧烈头痛、呕吐、意识模糊、双眼视力障碍和癫痫发作。诱发因素主要是急性血压升高（高血压性脑病）、肾脏疾病、免疫抑制药物治疗和化疗。脑MRI是一种重要的诊断方法。典型表现有：顶枕部白质水肿、T1低密度灶、T2高密度灶，有时还有皮质灰质。病变多为双侧，极少数为单侧，一般无明显梗死灶。

贝伐单抗引起的这种不良反应发生率小于0.1%，文献为病例报告。这种不良反应的机制尚不清楚，但分析[27]提示贝伐单抗诱导的内皮细胞功能障碍、血脑屏障障碍和血管通透性增加与其发生有关。但它也可能继发于贝伐单抗引起的高血压和血管痉挛。

由于该病的临床和影像学改变是完全可逆的，严重的后部白质脑病综合征可能并发脑出血或脑梗塞，早期诊断和治疗非常重要。一经确诊，应立即停用贝伐单抗，并积极控制血压，大多数患者可完全康复。

七、充血性心力衰竭

充血性心力衰竭是 CTC 2-4 级左心室收缩功能异常。贝伐单抗引起的这种不良反应的总体发生率为1.7%，其中大部分是无症状的左心室射血功能下降。一项转移性乳腺癌III期临床研究结果显示[28]贝伐单抗联合化疗组3-4级充血性心力衰竭发生率为0.8%，单纯化疗组为0.3%。在任何转移性结直肠癌的临床试验中均未报告这种不良反应。据分析，该不良反应的高危因素包括心衰病史、蒽环类药物使用史、既往胸部放疗史[10]。

九、其他不良反应

等[29]在一项II期临床研究中报道，贝伐单抗引起皮疹的发生率为34-46%，表现为头部和背部的红色丘疹，主要在贝伐单抗的输液中。过程中无需处理，输液后可自行消失。但在所有的III期临床研究中，都没有类似的报道。

贝伐单抗的输液过敏反应发生率低于3%，重度输液过敏反应发生率0.2%。说明书建议第一次使用时输液时间应大于90分钟，第二次输液时间应大于60分钟。如无过敏反应，输液时间可缩短至30分钟后。等[30]认为，当贝伐单抗的剂量为5 mg/kg时，输注时间大于10分钟是安全可行的。治疗过程中如出现对输液的过敏反应，应立即停止输液，对轻、中度输液反应采取适当的对症和支持治疗。然而，严重的反应应立即用肾上腺素、静脉注射皮质类固醇、

贝伐单抗治疗有一些罕见的严重不良反应，包括非穿孔性瘘管形成（食管气管、气管胸、胆道、阴道和膀胱瘘）、颌骨坏死、鼻中隔穿孔和酪氨酸微血管病性溶血性贫血酸激酶抑制剂治疗可能会发生这种情况。其他罕见的非严重不良反应包括疲劳、疼痛、腹泻、消化不良、口腔炎和厌食。由于上述不良反应发生率极低，且无特殊治疗原则，本文不再赘述。

结语

迄今为止，全世界的患者都接受了贝伐单抗治疗。贝伐单抗治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和转移性肾癌的安全性已被多项大型临床研究证实。总体而言，贝伐单抗相关严重不良事件的发生率较低，尽管胃肠道穿孔和动脉血栓形成的不良事件在极少数患者中可能是致命的，但只要临床选择适当，可以有效避免和预防不良反应。减少不良反应的发生。其中，高血压蛋白尿等不良反应可能对贝伐单抗的疗效有预测作用。此外，由于疾病进展是晚期结直肠癌患者死亡的主要原因，其影响远远超过药物不良反应，因此贝伐单抗显着的抗肿瘤疗效和降低疾病进展风险的益处应远大于其益处。副作用的风险。因此，我们既要关注贝伐单抗的不良反应，又要考虑到贝伐单抗可以给患者带来的益处。不会有恐惧，你可以冷静地做决定。既要关注贝伐单抗的不良反应，也要考虑到贝伐单抗能给患者带来的益处。不会有恐惧，你可以冷静地做决定。既要关注贝伐单抗的不良反应，也要考虑到贝伐单抗能给患者带来的益处。不会有恐惧，你可以冷静地做决定。