PD-1/3款单抗药物获批上市买6赠20

1. PD-1/PD-L1——肿瘤免疫检查点

1.1. PD-1 mAb具有新的抗肿瘤分子机制

PD-1（细胞1，程序性死亡受体1），是一种重要的免疫抑制分子，属于CD28蛋白家族，广泛分布于T细胞、B细胞和巨噬细胞表面。PD-1通过与配体PD-L1和PD-L2，通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统，促进自身耐受，既可以预防自身免疫性疾病，又可以防止免疫系统杀死癌细胞。

PD-L1在多种肿瘤细胞中表达，通过PD-1与效应T细胞的结合抑制抗肿瘤活性，从而实现免疫逃逸。PD-1/PD-L1单克隆抗体可与PD-1受体或PD-L1竞争性结合，恢复T细胞对肿瘤细胞的识别，消除肿瘤细胞。

1.2. PD-1 mAb 全球市场表现

目前，全球市场有3个PD-1和3个PD-L1药物获批上市，其中默克和百时美施贵宝上市较早，适应症开发和市场占有率领先。

2018年PD-1/PD-L1单克隆抗体实现全球销售额153亿美元，保持50%以上的增速，其中PD-1双雄“K药”和“O药”销量7< @1. 71 亿美元和 67.35 亿美元。

1.3.国内PD-1空间巨大，竞争格局好

目前，共有5个PD-1药物在中国市场获批。除进口产品外，还有恒瑞医药的艾力拓、君实的拓益和信达的大博舒三款国产产品。百济神州的 正在等待上市批准。

从目前公布的定价来看，君实生物和信达生物的PD-1产品定价仅为进口同类产品的30%和50%。虽然恒瑞PD-1的价格与进口药相当，但买6送20（买2送2，买4送2至每年不超过18个）。因此，国产三款PD-1单抗的治疗成本均低于进口产品，价格优势显着。

进口产品在获批适应症方面领先于国产PD-1 mAb。对于第一个获批的适应症，3款国产PD-1采取了与上市之初O、K药相同的策略，即选择反应率高的黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等PD-1单药和疗效好，但适应症较少，患者人数较少，可作为突破口。相比之下，O药和K药临床经验丰富，国内适应症均来自非小细胞肺癌。

从中长期看，适应症扩张是PD-1市场竞争的重要因素。从历史数据看，前4年K药销售业绩低于O药，直到2017年O药治疗非小细胞肺癌临床试验失败。非小细胞肺癌的一线治疗。在广阔的市场中，销量已经超越。因此，先完成主要癌症适应症的产品，可以迅速扩大销量，抢占市场份额。

国内药企方面，恒瑞的PD-1临床进展比较快。除经典霍奇金淋巴瘤三线治疗方案获批外，肝细胞癌、食管癌、非小细胞肺癌均处于NDA阶段。

自2006年纳武利尤单抗I期临床启动至今，PD-1已获批作​​为14种癌症的治疗方案，PD-1的临床试验数量也从2006年的1例快速增长至2018年. 2250 例。在 2,250 项临床试验中，1,716 项正在测试将 PD-1 mAb 与其他癌症治疗联合使用的可能性，其中最多的是肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、淋巴瘤和头颈癌。虽然只有纳武利尤单抗联合易普利姆玛（靶向另一个免疫检查点CTLA-4）和派姆单抗联合化疗获FDA批准），但显着的治疗效果提升却引发了人们对新联合方案的无尽遐想。在中国目前上市的五种药物中，OK药全部重复FDA已批准的联合方案，K药联合各种化疗方案，O药联合易普利姆玛联合；在本土药企方面，恒瑞旗下的卡瑞利扎在药物联合临床试验进展方面处于领先地位，并充分发挥抗癌药物丰富的产品线，开发卡瑞利扎和靶向阿帕替尼、广谱抗癌药紫杉醇、以及多种化疗药物的组合；

从治疗效果来看，卡瑞利珠单抗和信迪利单抗已获批用于霍奇金淋巴瘤的三线治疗。与国外的CM-205研究和-087研究O和K药相比，国产PD-1 mAb在客观缓解率等疗效指标上更胜一筹，但由于不是头对头试验，所以有只是患者的选择和临床试验终点的选择存在差异，所以不能直接比较，但整体的治疗效果还是很好的。

免疫检查点抑制剂如 PD-1 mAb 可以通过激活人体自身的免疫系统杀死癌细胞来治疗多种癌症。根据海外获批的非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤、黑色素瘤等适应症测算，国产PD-1药物潜在市场空间超过500亿元。

根据国内已获批的适应症，临床进展较快，推算PD-1的市场规模。国内PD-1售价12万元/年，预计整体市场规模约530亿元/年。国内获批的PD-1产品对霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤两个适应症的市场空间相对较小。后续适应症中，肺癌、胃癌、食管癌、肝癌的发病率较高，单一适应症有望达到百亿市场空间。

1.4. PD-1 mAb国内研发管线

国内有很多公司部署了PD-1靶材。目前，百济神州处于上市前审查阶段，复宏汉霖和正大天晴正在快速推进。III期临床试验已在海外启动，也在中国开展。

2. HER2 - 乳腺癌相关靶点

2.1. HER2与转移性乳腺癌高度相关

人表皮生长因子受体-2（2，HER2）属于HER家族（包括EGFR/HER1、HER2、HER3和HER4），是一个重要的 -癌基因，通常在健康成人的极少数组织中低水平表达 HER2编码的跨膜酪氨酸激酶受体蛋白，由细胞外配体结合结构域、单链跨膜结构域和细胞内酪氨酸蛋白组成区域由三部分组成，胞外区域形成二聚体，介导细胞内酪氨酸激酶活性区的磷酸化，进而激活下游信号通路的传导，促进细胞增殖和血管生成。

研究表明，HER2基因扩增或过表达存在于30%以上的人类肿瘤中，包括乳腺癌（15%-25%）、胃癌（10-20%）、肺癌、肾癌和卵巢癌等。它与肿瘤的发展和侵袭有关，并增加癌细胞转移的风险。

2.2. HER2 mAb 全球市场表现

目前，全球市场上针对HER2的原始单克隆抗体主要是罗氏的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1。

曲妥珠单抗是第一代 HER2 抗体，旨在阻断 HER2-HER2 形成的同源二聚体，从而阻断信号通路。曲妥珠单抗因其优异的治疗效果被纳入 NCCN 指南，作为 HER2 阳性转移性乳腺癌的一线治疗药物。

帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的作用机制相似，但选择了不同的抗原结合位点，主要针对 HER2 异二聚体的形成。根据该研究和 HERA 研究的 10 年随访结果，大约 30% 的淋巴结阳性乳腺癌患者和大约 33% 的激素受体阴性乳腺癌患者在接受曲妥珠单抗治疗后 10 年内复发。激活HER2-HER3信号通路乳腺癌。帕妥珠单抗的作用机制与曲妥珠单抗的作用机制互补。两药联用可更全面阻断HER2信号通路，显着降低复发风险。

T-DM1()是第二代抗体偶联药物，利用化学合成的接头()将曲妥珠()与微管抑制剂DM1偶联，同时兼顾单克隆抗体药物的特异性和化学小分子药物的疗效。分子药物。细胞毒性强。临床上主要用于接受曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌患者。

2.3. 曲妥珠单抗在乳腺癌和胃癌中表现出色

在研究和研究中，曲妥珠单抗联合化疗药物一线治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌的总生存期分别延长了 9 个月（+45%）和 8.5 个月（+37%），并且从长期随访结果看，安全性很好。与小分子靶向药物拉帕替尼相比，曲妥珠单抗在延长无进展生存时间、降低疾病进展风险方面也具有明显优势。

在全球范围内，就发病率和死亡率而言，胃癌是第二常见的癌症类型。由于胃癌早期一般无明显症状，大多数患者一经发现已进入晚期。传统化疗方案对晚期胃癌患者的反应率仅为20-40%，中位总生存期（mOS）小于12个月。

ToGA(for)研究显示，曲妥珠单抗联合化疗可使中位生存期提高2.7个月（+24%），有效率50.9%，显着优于对照组。拉帕替尼单药治疗胃癌患者的有效率仅为 9%，而在研究中，拉帕替尼联合化疗使中位生存期提高了 1.7 个月（+16%），也低于曲妥珠单抗。

2.4. HER2 mAbs国内外空间巨大

全球市场，罗氏三大HER2单克隆抗体2018年全球销售额111亿美元，与2017年基本持平。其中，赫赛汀在2017年销售额达到峰值75亿美元后首次出现下滑，主要是在欧洲市场。受仿制药影响，销售额下降16%；帕妥珠单抗和T-DM1凭借卓越的治疗效果，市场份额持续提升，一定程度上弥补了赫赛汀专利到期失去的市场份额。

在国内，曲妥珠单抗近年来保持快速增长。2017年，36个谈判药品进入医保目录B类范围。2018年患者支付能力实现快速增长，销售额达到34亿元。

国内曲妥珠单抗广阔市场空间的关键假设：

 曲妥珠单抗目前被批准用于HER2阳性乳腺癌和晚期转移性胃癌的适应症；

 根据《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》，2015年中国乳腺癌新发病例30.4万例，其中HER2阳性约25%；

 据《2015年中国癌症流行情况分析》报告显示，2015年中国胃癌新发病例40.3万例，其中HER2阳性约15%，晚期约70%。

据测算，目前曲妥珠单抗在国内市场的渗透率约为20%，未来渗透率的增长空间广阔。

2.5. HER2 mAb国内研发管线

目前，在国内快速发展的复宏汉霖（复星医药）和三生国健均处于新药审评阶段；安科生物、海正药业、嘉禾生物、华兰基因等公司目前处于新药审评阶段。III期临床试验。

3. VEGF - 血管生成相关靶点

3.1. VEGF 抗体抑制血管生成

血管内皮生长因子 (, VEGF) 是一种高度特异性的血管内皮生长因子，通过与 RTK、-R3 和 NRP 家族蛋白结合来激活下游信号通路，从而促进血管通透性增加和细胞外基质变性。、血管内皮细胞迁移、增殖和血管生成。

研究发现，VEGF在癌症中的作用不仅限于血管生成，其介导的信号传导发生在肿瘤细胞中，在肿瘤干细胞的形成中起关键作用。

3.2. VEGF 单克隆抗体全球市场表现

全球市场有3个VEGF单克隆抗体和1个融合蛋白药物，国产康柏西普。

贝伐单抗(,)由罗氏旗下基因泰克公司研发，是一种重组人源化单克隆抗体。2004年获得FDA批准，在美国上市，用于转移性结直肠癌的一线治疗。批准用于非小细胞肺癌。此外，贝伐单抗还可用于治疗恶性胶质瘤、转移性肾细胞癌、转移性宫颈癌、卵巢癌等适应症。

雷珠单抗 ( ) 由基因泰克和诺华联合开发。它是一种抗 VEGF 人源化单克隆抗体 Fab(of) 片段，其作用机制与贝伐单抗相同，只是去除了 Fc() 片段。结构上，雷珠单抗体积更小，实现更好的组织穿透（对眼部疾病有意义），同时排除了Fc段带来的ADCC和CDC效应，提高安全性。拉克木单抗于2006年在美国上市，2011年进入中国市场。

和联合开发的阿柏西普()是一种抗VEGF融合蛋白，由VEGF-1的D2区、VEGF-2的D3区和Fc段组成。B和PlGF等因子具有较好的亲和力。 于 2006 年在美国上市，目前已获批用于 wAMD、DME、RVO 和 CNV 等多种眼科疾病适应症。

康宏药业研发的康柏西普（）也是一种抗VEGF融合蛋白，可以阻断VEGF-A和PIGF等所有亚型的因子。它于2013年在我国推出，目前批准的适应症是wAMD和DME。

3.3. VEGF mAb 相关适应症

VEGF相关适应症可分为癌症和眼底血管增生两大类。贝伐单抗针对癌症，主要包括转移性结直肠癌和非小细胞肺癌；、 和国产康柏。等用于治疗眼科疾病。

在全球范围内，大肠癌的发病率和死亡率都很高，统计数据显示大肠癌的发病率与经济发展呈正相关，患者广泛分布于欧美等发达地区。目前，晚期转移性结直肠癌患者一般采用化疗或靶向药物治疗。

研究表明，对于晚期转移性结直肠癌患者，贝伐单抗联合标准化疗可显着提高总生存期4.7个月（+30%），无进展生存期4.4个月（+71 %），药物反应率比化疗高45%。

对于 KRAS 野生型结直肠癌患者，贝伐单抗的疗效不亚于另一种一线疗法，即抗 EGFR 西妥昔单抗。但EGFR单克隆抗体仅对RAS野生型且原发肿瘤位于左肠的患者疗效较好（西妥昔单抗在右肠患者的中位生存时间仅为贝伐单抗的一半，1< @3.6 个月 vs. 32.6 个月），而贝伐单抗没有这些限制，适用于更大的患者群体。

肺癌主要分为非小细胞癌和小细胞癌两种，其中非小细胞癌占85%以上。根据组织学分类，非小细胞肺癌包括：腺瘤、非鳞状上皮癌、大细胞上皮癌、肉瘤样上皮癌和腺鳞状上皮癌。早期主要依靠手术，但大多数患者初诊时已处于中晚期，只能通过药物治疗。随着分子生物学和肿瘤免疫学的发展，对患者的治疗也在朝着更精准的治疗方法迈进。

在 ECOG 4599 研究中，在晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中，贝伐单抗联合标准化疗将中位生存期从 10.3 个月提高到 12.3 个月（+19% )，中位无进展生存期从 4.5 个月提高到 6.2 个月 (+38%)。但与-024研究相比，在PD-L1表达大于50%的非小细胞肺癌患者中，K药可将中位生存期从14.2个月提高到30.@ >0 个月（+111%），这是目前所有一线治疗方案中效果最显着的。

基于这些研究，NCCN 推荐贝伐单抗联合标准化疗，因为 ALK 重排或 EGFR 敏感突变阴性或未知（可能无法从 EGFR 靶向药物中受益）且 PD-L1 表达低于 50%（可能无法从 PD 中受益） -1 目标）。非鳞状非小细胞肺癌 () 患者的治疗选择。

在眼科疾病方面， 和 均被批准用于新生血管性湿性年龄相关性黄斑变性 (wAMD)、视网膜静脉阻塞 (RVO) 后黄斑水肿 (RVO)、糖尿病性黄斑水肿 (DME) 和糖尿病性视网膜病变 (DR)。除其他适应症外，雷氏株还有一种额外的近视性脉络膜新生血管病（mCNV）。贝伐单抗尚未获得 FDA 批准用于治疗任何眼科疾病，但在临床实践中存在脱征现象。

对于DME适应症，在3种药物的研究中，3种药物在基础视力较好亚组的疗效无临床显着差异；在基础视力较差的亚组中，阿柏西普的治疗效果优于贝伐单抗和雷应变。

对于 wAMD 适应症， 和 的两项头对头试验已分别在美国 ( ) 和全球多中心 ( ) 进行。与雷系相比，注射频率较低，患者依从性高。

关键假设：

 目前我国批准的贝伐单抗适应症主要为转移性结直肠癌和非小细胞肺癌；

 根据《2015年我国恶性肿瘤流行情况分析》，2015年我国结直肠癌新发病例38.8万例，其中晚期转移性结直肠癌患者约占50例。 %;

 据《2015年中国恶性肿瘤流行病学分析》报告，2015年中国肺癌新发病例78.7万例，其中非小细胞肺癌约占85%，而非鳞状肺癌约占非小细胞肺癌的85%。60%，发现时晚概率为 60%；

3.4. VEGF mAbs国内销售

贝伐单抗于2010年在中国上市，获批用于治疗转移性结直肠癌。2015年获批用于晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。2017年底谈判进入医保，降价60%至每瓶1998元。次年，销量迅速增长，达到20亿销售额。

3.5. VEGF mAb国内研发管线

国内VEGF单克隆抗体竞争比较激烈。齐鲁和信达已经报产，多家公司处于临床III期，治疗领域大多集中在非小细胞肺癌。眼科疾病方面，齐鲁药业进展迅速，康宏药业进一步扩大产品适应症，其他公司仍处于早期临床阶段。

4. CD20 - 淋巴瘤的靶点

4.1. CD20在淋巴细胞表面特异性表达

CD20 (of 20） 是一种跨膜磷蛋白，在 B 细胞淋巴瘤、白血病和参与免疫和炎症疾病的 B 细胞等肿瘤细胞上表达，但在前 B 细胞、正常浆细胞或不在造血干细胞上表达，具有良好的肿瘤特异性，抗原抗体结合后，CD20不会内化或从细胞膜上脱落到周围环境中，CD20不会作为游离抗原在血浆中循环，具有竞争性因此不可能与抗体结合。

CD20 mAb 与 B 细胞的表面抗原结合后，会引发介导 B 细胞裂解的免疫反应。可能的机制包括：抗体依赖性细胞毒性（ADCC），抗体Fab片段结合肿瘤细胞抗原，Fc片段结合效应/杀伤细胞表面的FcR，介导它们对靶细胞的杀伤；补体依赖性细胞毒性（CDC），补体系统在肿瘤细胞表面形成复合物，介导靶细胞裂解；细胞凋亡 ()，由直接抗原结合引起；抗体依赖性吞噬作用 (ADP)，抗体 Fc 片段结合吞噬细胞，介导它吞噬靶细胞。

4.2.国内外CD20靶点相关抗体

针对CD20的抗体药物可分为三代：第一代鼠类或嵌合单克隆抗体如利妥昔单抗，第二代人源化单克隆抗体，第三代阿托珠单抗（Fc片段被糖基化），领域不仅限于非霍奇淋巴瘤，还包括多发性硬化症、免疫性血小板减少症等。

由罗氏公司开发。它是一种人鼠嵌合抗体，由鼠CD20抗体可变区Fab和人IgG1抗体恒定区Fc片段组成。最畅销的CD20靶向药物。2000年进入中国市场，获批适应症复发或​​耐药B细胞非霍奇金淋巴瘤、CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤、CD20阳性弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤赤金淋巴瘤。

复宏汉霖研发的汉利康是我国首个利妥昔单抗生物类似药。它于2019年2月上市，与原研的利妥昔单抗具有相同的获批适应症。

4.3.国内CD20抗体研发管线

中国有很多CD20抗体药物布局。其中，复宏汉霖的汉利康已经上市，信达生物正在等待上市审核，海正药业、华兰基因等多家公司处于III期临床阶段，未来竞争格局会比较激烈。凶猛的。

5. TNF-α——与自身免疫性疾病相关的靶点

5.1. TNF-α相关适应症

TNF-α（肿瘤坏死因子）是一种重要的细胞因子，主要由免疫T细胞分泌。通过与靶细胞表面的受体结合，激活下游信号通路，从而参与炎症反应和免疫活动。TNF-α的过度表达可引起自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和牛皮癣。

类风湿性关节炎(RA, )是一种在世界范围内广泛分布的慢性多关节炎症性疾病。主要以进行性骨侵蚀为特征。如果没有有效的治疗，将导致患者关节破坏和残疾。我国RA发病率为0.31%-0.36%，RA患者约500万，每年增加15万至20万。据统计，我国RA的2年和3年致残率分别高达50%和70%，迫切需要有效的治疗药物。

我国强直性脊柱炎（AS）发病率0.4%，患者约450万，多为年轻人，平均确诊年龄26岁。

银屑病是一种与免疫相关的慢性炎症性皮肤病，容易反复发作，病因复杂。根据北京大学国际药品管理研究中心的流行病学调查，我国银屑病发病率为0.47%，患者约600万。

5.2. TNF-α 全球市场

目前市场上有多种针对风湿免疫疾病的单克隆抗体和融合蛋白药物，包括艾伯维的阿达木单抗、安进的依那西普和强生的英夫利昔单抗。

阿达木单抗（ ）由英国（CAT）和美国雅培联合开发，后来被收购。它是第一个针对人肿瘤坏死因子（TNF）的人源化单克隆抗体。2002年获得FDA批准，最初用于治疗类风湿性关节炎。它已连续多年成为世界上最畅销的药物。于2010年在中国上市，目前获批用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和银屑病三个适应症。

依那西普（ ）由惠氏（辉瑞的子公司）和安进联合开发。它分别于 1998 年和 2000 年在美国和欧盟推出。它在美国由安进公司销售，在欧洲由辉瑞公司销售，在日本市场由武田和辉瑞公司联合销售。2010年获CFDA批准进入中国市场。

从全球市场来看，修美乐、恩利、雷克连续多年销量排名前十，在风湿免疫领域占据80%以上的市场份额。然而，随着修美乐在欧盟专利保护期的结束，多个同类药物陆续上市。2018年底，修美乐采取激进策略，在欧洲降价80%，以对抗同类药物的影响；恩利的销量也在2016年达到顶峰后连续两年下滑。

目前国产TNF-α抗体共有三款，分别是三生制药的益赛普、上海赛金的强科和海正药业的安百。其中，易赛普具有先发优势，目前市场占有率超过60%，未来有望继续领跑。由于上市时间短， 仍处于快速增长期。此外，2017年这三种药品均已纳入医保目录，未来有进一步增加量的潜力。

5.3. 国内TNF-α研发管线

我国自身免疫性疾病的研发管线主要集中在TNF-α单抗。目前已有5家企业报产，未来几年阿达木单抗生物类似药将集中上市。