EGFR二代药达克替尼在中国获批上市，转移性可选细胞肺癌

2019年5月15日，第二代EGFR药物达克替尼（商品名多泽润）获准在中国上市。中国批准的适应症是EGFR敏感突变（或21-）的单药。局部晚期或转移性非小细胞肺癌（）的一线治疗。正式加入国内EGFR战。到目前为止，中国共有6个EGFR-TKI选项（如下图所示）。当然，大家关注的重点是达克替尼与其他药物相比有哪些特点，又能给我们带来什么具体的价值呢？会对目前的用药格局产生什么影响？

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新药上市

达克替尼的特点

综合分析达克替尼的特点。

1.经典二代TKI特征，除了抑制EGFR外，还可以抑制HER2、HER4：

作为第二代 TKI，达克替尼可以不可逆地与 EGFR 突变蛋白结合。与第一代TKI的可逆结合相比，达克替尼理论上可以具有更好、更持久的抑制作用。此外，它还是一种泛HER抑制剂。除EGFR（HER1））外，还可以抑制HER2、HER4等相关蛋白，不仅可以延缓HER2等旁路激活引起的耐药，还可以抑制HER2和患者的治疗效果。 ，效果与阿法替尼相似。

在疗效和安全性方面，以吴一龙教授团队领衔的3期临床试验为经典数据，研究达克替尼和吉非替尼一线治疗EGFR突变的疗效。PK各方面疗效，达克替尼更佳。

2.直接提高总体生存率、PK 生成和同事

但达克替尼的试验存在缺陷，排除了脑转移患者。但与吉非替尼相比，两者的效益差距还是更支持达克替尼！当然，不要忘了EGFR巨头奥希替尼，目前奥希替尼的研究OS还不成熟，期待两者的OS对比。

OS亚组分析发现，达克替尼对两种突变类型的疗效比较接近（34.1m, 32.5m），我们知道第一代对的总体疗效是更好一些。此外，在亚洲人群中，达克替尼组的 OS 为 34.2 个月，吉非替尼组的 OS 为 29.1 个月，两者无差异（ P=0.1879），但 PFS 结果却大不相同。

3.PFS 显示了另一个特性。亚洲人口受益匪浅。PFS高达16个月，历史上仅次于奥希替尼的一线数据。

根据独立委员会审查，与吉非替尼相比，达克替尼的中位 PFS（无进展生存期）延长了 5.5 个月，为 14..2m。根据研究人员审查的数据，达克替尼的 PFS 也长于吉非替尼（16.）。

让我们关注受益人群，我们可以发现达克替尼的PFS优势存在明显的种族差异。在亚洲人群中，达克替尼的 PFS 明显优于吉非替尼（HR：0.51），而非亚洲人群的 PFS 差异不显着，达克替尼表示）。毫不夸张地说， 是为亚洲人量身定做的 TKI。2017年，CSCO宣布中国患者也有显着疗效。达克替尼的PFS为16个月，吉非替尼的PFS为9.2个月，疾病进展或死亡风险降低49.3%。

此外，无论 /21 突变的类型如何，达克替尼都受益。

4.有效率和第一代药差不多，但效果更持久：

达克替尼的 ORR（客观反应率）并不显着优于吉非替尼（IRC 76% vs 70%，P=0.2541）。然而，在反应持续时间（DOR）上一方面，达克替尼几乎翻了一番！达到 14..3m。

5.更好的生活质量：

与第一代 TKI 相比，达克替尼显着改善了患者的生活质量。尤其是胸痛（P=0.0235）、口腔溃疡（P<0.01）和腹泻（P<0.01）@ > 改善更明显，因此对于生命要求高的患者，达克替尼是比吉非替尼更好的选择。

6.不良反应很多，可以通过减少剂量而不降低效果来解决：

与第一代 TKI 相比，达克替尼的安全性较差。3 级或更高级别 AE（不良反应）的发生率为 63%，而吉非替尼为 41%。达克替尼组因 AE 永久停药的发生率为 10%，吉非替尼组为 7%，这可能是由于达克替尼与广泛的 HER 靶标结合所致。

在与相同的第二代阿法替尼间接比较中，6 项研究中一线阿法替尼患者≥3 级 AE 的发生率为 49% 和 36%。第三代TKI奥希替尼的安全性优于第一代和第二代TKI。与多药比较相比，达克替尼的副作用太大，临床使用应引起重视。

对于耐受性较差的患者，也可以通过减少剂量来降低AEs的发生率。并且亚组分析显示，降低并没有导致PFS和OS的缩短（如下图所示），疗效没有受到影响。它是临床AE的良好解决方案。

（图片来自肿瘤资讯）

7. 遗憾确认：脑转移效果未知：

值得注意的是，该研究不包括脑转移患者，因此达克替尼的颅内疗效尚不清楚。因此，美国的 NCCN 肺癌指南也指出，对于脑转移患者，推荐其他治疗方案。

然而，达克替尼可能对脑转移有预防作用。在该研究中，达克替尼组中只有 1 名患者发生脑转移，而吉非替尼组中只有 11 名患者发生脑转移。结论需要大数据验证。相比之下，奥希替尼是目前治疗脑转移最强的TKI。脑转移患者一线PFS达到15.2m，而治疗期间新发脑转移率为3%，低于一代TKI的1. 7%。因此，第三代奥希替尼是脑转移患者首选的一线治疗方案。

8.还有重要的其他用途：HER2和疗效：

在一项针对 30 名 HER2 突变患者的试验中，26 名 HER2 突变患者中有 3 名获得了 PR，反应持续时间分别为 3 个月、11 个月和 14 个月。4 名 HER2 扩增肿瘤患者没有部分反应。HER2 突变患者的中位 OS 为启动后 9 个月，HER2 扩增为 5 至 22 个月。

另一项研究包括 HER2 和 44 名患者中具有 19 种不同插入突变类型的患者，其中一种患者使用达克替尼实现了 PR。在接受达克替尼治疗的 47 名患者中，只有 2 名患者出现部分反应，其突变形式为 和 .

与其他二代TKI相比，阿法替尼治疗的患者（23例）的ORR为8.7%，中位PFS为2.7个月，阿法替尼的疗效可能会更好一些.

9.出乎意料的强度：晚期治疗和非EGFR突变的有限疗效：

达克替尼在化疗或TKI治疗后进展的晚期患者中的疗效并不令人满意。与厄洛替尼相比，PFS和OS无明显获益，不推荐。

此外，对于非EGFR突变选择人群，达克替尼无显着表现，PFS和OS与化疗相当。

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EGFR突变的国内用药模式，脑转移分层的建议？

达克替尼的进入对目前的EGFR用药安排影响最为直接。在第一、二、三代药物的不断迭代下，当前的EGFR部署将处于历史上最具争议和多元化的时代。关于这个话题的一次会议，可以相信能聊上一天。一代耐药是接续三代吗？还是二代三代？还是只有三代？那个简单粗暴的方法，数据论英雄。我们先来看看各代药物在各自研究中的耐药时间PFS。

从目前的PFS数据来看，一线奥希替尼PFS最长，达到18.9个月，而达克替尼次之（14.7个月，亚洲人群）。16 个月）和阿法替尼 11 个月。代较低。因此，仅从数据比较来看，一线直接使用奥希替尼维持了最长的PFS。

但是很多人都考虑过耐药后继续用药的问题，因为我们知道，60%的患者在一、二代耐药后都会出现，而这样的患者可以通过以下方式获得10.1使用奥希替尼月的 PFS。因此，对于这个人群来说，似乎使用一线疗效最好的Daq继以三代Oxi的无进展生存时间PFS最长。如下图所示，累计数据可以达到24.2个月的PFS时长。

然而，鉴于目前达克替尼的临床研究尚未证实其对脑转移患者的疗效，我们不能忽视脑转移的因素。因此，对于脑转移患者，建议直接一线使用脑控效果最好的奥希替尼，预计效果最好。

达克来了，你觉得目前最好的药物组合是什么？

参考：

1..etal.EGFR--:-

-？

2..M..??.2019

3.易-.-----():,open-,.2017