全军肾脏病研究所安玉刘志红刘志红吴燕刘志红病例研究中心全军研究所

作者：安宇、吴彦、刘志宏，国家肾脏病临床研究中心、国家肾脏病临床研究中心、东部战区总医院

案例总结

一名63岁男性患者因“直肠癌术后5年多，尿检异常1年多”入院。

患者于2010年11月因便血查出直肠腺癌，行手术切除，继之卡培他滨化疗，2012年6月停止化疗。

2013年4月发现肝占肝，行肝部分切除术。术后病理诊断为肝转移瘤。贝伐单抗（每次，3周1个疗程）联合卡培他滨化疗（共约50个疗程），定期监测肿瘤标志物，胃肠超声，胸腹部CT扫描未见明显异常。

2015年初发现尿蛋白+，多次复查，尿蛋白+~2+，肾功能正常。

2016年1月上旬出现双下肢水肿。2016年2月初，因头晕，血压高，高达180/100 mmHg。服用非洛地平，血压控制在150/90 mmHg左右。进一步查尿蛋白定量3.83～6.18 g/24 h，血肌酐93.0 μmol/L，超声心动图示：室间隔厚度11 mm，左心室射血评分（LVEF）为 62%。消化系统超声示：肝回声增大，肝囊肿，胆囊壁不光滑。2016年3月1日在当地医院做肾活检，免疫荧光IgM2+、C4+、C1q沿毛细血管袢大量沉积，光照下可见33.3%肾小球硬化显微镜，

病程中无皮疹、关节痛、发热等肾外表现。精神、食欲、睡眠正常，体重无明显减轻。目前大便正常。

2011年患者因心前区不适接受冠状动脉造影，发现冠状动脉狭窄，行冠状动脉支架置入术。没什么特别的。

他的父亲有高血压病史，死于“中风”。余家的历史没什么特别的。

患者身高168厘米，体重61公斤，血压141/82 mmHg；神志清醒，精神好，心肺检查无异常；腹部柔软，有陈旧的手术疤痕，无压痛、反跳痛、负性移动浊音；双下肢轻度肿胀。

尿尿蛋白1.91～1.42 g/24 h，尿沉渣红细胞217.8/μl，多态性，尿白细胞22.7/μl，管型阴性; C3 6.0 mg/L, α2 巨球蛋白4.0 mg/L, N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶 (NAG) 39. 2 U/g Cr, 视黄醇结合蛋白(RBP) 1.8 mg/L，溶菌酶 <0.5 mg/L，空腹 13 小时 H2O 后尿渗透压 601 mOsm/kg。

血红蛋白10.6 g/dl，白细胞5.2×109/L，血小板计数146×109/L；丙氨酸氨基转移酶15 U/L，天冬氨酸氨基转移酶21 U/L，白蛋白31.7 g/L，球蛋白17.1 g/L，血清尿素氮50.93 mmol /L，肌酐114.92 μmol/L，尿酸467 μmol/L，电解质正常，空腹血糖5.11 mmol/L，胆固醇6.19 mmol/L，甘油三酯1.6 mmol /L , 载脂蛋白 AI 0.99 g/L, 载脂蛋白 E 3.8 mg/L, 载脂蛋白 B 1.39 g/L, 脂蛋白(a) 328 毫克/升。

免疫学 IgG 4.17 g/L, IgA 2.17 g/L, IgM 0.923 g/L, IgE <20 IU/ml, 类风湿因子 (RF) <20 IU/毫升; 抗核抗体 (ANA)，抗阴性，补体 C3 1.12 g/L，补体 C4 0.259 g/L；抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体谱和抗磷脂酶A2受体抗体均为阴性。免疫球蛋白冷沉淀：51.46 mg/L（正常）。血清游离轻链（FLC）：FLC-κ23.65 mg/L，FLC-λ12.39 mg/L，κ/λ1.91，免疫固定电泳图无异常.

其他肾脏B超：左肾115×47×57 mm3，右肾107×51×53 mm3，肾皮质厚度不清，皮质回声增强，双肾轮廓规则，包膜连续完整，肾盂及肾盏内未见双肾扩张。

胸片：①右上肺陈旧性肺结核；②主动脉硬化。

心电图一般正常。

光镜下37个肾小球中有7个被丢弃，4个节段硬化，近切肾小球扩大、分叶状，系膜区中重度增宽，显示系膜溶解和结节形成。，毛细血管袢可以打开，许多外周袢融合，肿瘤样扩张，可见PAS阳性或弱阳性栓子（图分层。PASM-：大量内皮下肾小球、系膜段、上皮侧偶见红系沉积, 更多的外周袢分层. 中度急性肾小管间质病变, 轻度慢性病变, 间质单个核细胞浸润, 间质纤维化 + ~ + +, 小动脉节段和全层透明变性, 小叶间动脉弹力层增厚和分层。

免疫荧光IgA++、IgM++，弥散分布，在系膜区和血管袢中呈颗粒状沉积，主要是血管袢（图2）。IgG，C3袢腔内容物阳性。C1q阴性。石蜡切片纤维蛋白（ ）：内容物环的内容物荧光染色 IgG1、IgG2、IgG3、IgG4 阳性。κ 游离轻链+，λ 游离轻链++，弥漫分布，颗粒沉积在系膜区和血管袢，主要是血管袢。

电镜显示肾小球系膜区明显增宽，系膜区高密度电子致密沉积物较多。肾小球毛细血管袢开放良好，肾小球基底膜厚580-930 nm，许多毛细血管袢内皮细胞增殖，许多毛细血管袢内皮下疏松且面积增宽，基底膜厚度3960-4970 nm ，加宽的内皮下可见高密度电子致密沉积物（图3），部分电子致密沉积物呈筛状，还有少量直径约10-15的微管状结构nm 高倍下可见，内皮下也可见）分布有脂泡，上皮侧偶见高密度电子致密沉积物。肾小球足细胞足突融合30%～40%，节段性足突剥离，露出基底膜。

诊断和治疗

患者最终诊断为：①贝伐单抗相关肾损害；②术后直肠癌；③术后肝转移。

停用贝伐珠单抗，给予氯沙坦钾氢氯噻嗪片和非洛地平治疗后血压正常。随访2个月后复查尿蛋白1～2g/24h，血白蛋白、血肌酐恢复正常。

诊断分析

本例特点如下：①一位老年男性，先后接受直肠腺癌和肝转移瘤手术，术前无肾脏病史；②肝转移瘤后贝伐单抗联合卡培他滨化疗，化疗近2年后出现蛋白尿并逐渐增多，肾病范围蛋白尿，低白蛋白血症，血压明显升高，肾功能轻度下降；③肾脏病理示系膜增生性病变（MPGN） 内皮病变明显，系膜区、内皮下及上皮侧可见电子致密物沉积；④病程无皮疹、关节痛等肾外表现，自身抗体阴性，补体正常。

可表现为一、PAS 不强阳性的内皮下沉积物，在袢管腔内常发现由冷球蛋白组成的栓子。由冷球蛋白形成的免疫复合物沉积在肾脏和血管壁上并损伤内皮细胞，这在感染性疾病、自身免疫性疾病或淋巴组织增生性疾病中很常见。

本例患者肾损害光镜下可见弥漫性系膜增生伴分叶状改变，袢腔内可见许多PAS阳性或弱阳性栓子，但患者无皮肤紫癜、关节炎、雷诺现象等。不支持肾外受累、冷球蛋白水平正常且无低补体血症的表现。

多种实体瘤和血液肿瘤可通过直接侵袭或转移、增加肿瘤负荷和免疫介导机制等机制引起肾脏损害。其病理变化多样，组织形态学上难以与原发性肾小球疾病区分开来。损害复发或恶化。其中，直肠癌引起的肾小球疾病主要有膜性肾病、微小病变肾病、急进性肾小球肾炎等。

该患者在直肠癌术后4年多，肝转移瘤术后近2年出现蛋白尿，逐渐加重。肿瘤标志物监测和影像学检查稳定，不支持。

多种药物如丝裂霉素、抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂等可引起肾小球足细胞和（或）内皮细胞损伤，导致蛋白尿。

该患者使用的化疗药物为贝伐单抗和卡培他滨，其中贝伐单抗是针对VEGF配体的单克隆抗体，也是最常见的引起肾小球损伤的化疗药物之一。一。肾损害可表现为蛋白尿、高血压、急性肾损伤，病理改变多为血栓性微血管病（TMA）或MPGN样病变，有或无免疫复合物沉积。该患者在贝伐单抗化疗近2年后出现蛋白尿，随着化疗过程逐渐加重，伴有血压明​​显升高和肾功能下降。肾脏病理示MPGN伴明显内皮病变，上皮侧可见系膜、内皮下及电子致密沉积物，不包括肿瘤，

讨论

抗VEGF药物是一类抑制肿瘤血管生成的药物，广泛应用于晚期结直肠癌、肺癌、乳腺癌等机体，以及靶向下游信号通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂，如舒尼替尼、索拉非尼， 等等。

肾损害是这类药物常见的不良反应，多为无症状蛋白尿，少数出现大量蛋白尿甚至肾病综合征。

临床研究表明，抗VEGF药物治疗期间蛋白尿的发生率为18.7%，其中大量蛋白尿和/或肾病综合征的发生率为2.4%。低剂量贝伐单抗 (<10 mg/kg) 的蛋白尿发生率为 21%-41%，而高剂量 (≥10 mg/kg) 的蛋白尿发生率为 22%-63。%。贝伐单抗治疗期间高血压的发生率约为 23.6%。用抗 VEGF 药物治疗后出现蛋白尿的时间从短至 1 周到长达数年不等（范围 0.25-30 个月）。剂量和疗程、原发肿瘤的类型、同时使用其他肾毒性药物以及潜在的肾脏疾病可能会影响这些药物的肾损害风险，停药后可减轻或逆转。

尽管由这些药物引起的肾损害发生率很高，但肾活检的比例很低，而且大多是在个别病例中报道。迄今为止报道的贝伐单抗相关肾损害的病理变化多为TMA局限于肾脏，可表现为MPGN样病变，也有冷球蛋白血症肾损害、免疫复合物介导的增殖性肾病肾小球肾炎等病例报告。改变肾病（MCD）、新月体肾炎、间质性肾炎等，而酪氨酸激酶抑制剂引起的肾损害多表现为MCD或塌陷性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）。一项大型单中心研究结果显示，100例肾功能损害患者在使用这些药物后进行肾活检，73例出现TMA，其中61例为贝伐单抗所致。另有 21 名患者出现 MCD 或塌陷性 FSGS，其中 1 名由贝伐单抗引起，其余 20 名由酪氨酸激酶抑制剂引起。此外，膜性肾病2例，IgA肾病2例，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阴性少免疫复合体新月体肾炎合并糖尿病肾病1例。.

此外，本例患者肾小球系膜区除MPGN样病变伴内皮细胞损伤外，仍可见IgA沉积。IgA肾病复杂吗？龙克内（ ）等人报道了一名因肾癌行左肾切除术的患者。贝伐单抗化疗后出现蛋白尿和血清肌酐升高。肾活检示 TMA 样病变和弥漫性免疫荧光 IgA 沉积。在系膜区和毛细血管袢中，化疗前切除的左肾染色显示未被癌细胞浸润的肾脏结构基本正常，免疫荧光IgA阴性。 () 等报道了一例直肠癌手术后接受贝伐单抗治疗的患者。化疗后，尿潜血阳性，有蛋白尿，停药后仍有大量蛋白尿。肾活检示TMA，免疫荧光IgA+++沉积在系膜和毛细血管袢，电镜下在系膜和内皮下可见电子密集的沉积物。停用贝伐单抗9个月后，患者尿蛋白转阴，但尿潜血仍为阳性。重复肾活检可见肾小球病变明显缩小，IgA强度减弱（+），电子致密物沉积减少。总结以往文献，12例TMA患者使用贝伐单抗后肾活检，5例伴IgA沉积，1例伴IgM沉积。停药后仍有大量蛋白尿。肾活检示TMA，免疫荧光IgA+++沉积在系膜和毛细血管袢，电镜下在系膜和内皮下可见电子密集的沉积物。停用贝伐单抗9个月后，患者尿蛋白转阴，但尿潜血仍为阳性。重复肾活检可见肾小球病变明显缩小，IgA强度减弱（+），电子致密物沉积减少。总结以往文献，12例TMA患者使用贝伐单抗后肾活检，5例伴IgA沉积，1例伴IgM沉积。停药后仍有大量蛋白尿。肾活检示TMA，免疫荧光IgA+++沉积在系膜和毛细血管袢，电镜下在系膜和内皮下可见电子密集的沉积物。停用贝伐单抗9个月后，患者尿蛋白转阴，但尿潜血仍为阳性。重复肾活检可见肾小球病变明显缩小，IgA强度减弱（+），电子致密物沉积减少。总结以往文献，12例TMA患者使用贝伐单抗后肾活检，5例伴IgA沉积，1例伴IgM沉积。免疫荧光IgA+++沉积在系膜和毛细血管袢，电镜下在系膜和内皮下可见电子密集沉积。停用贝伐单抗9个月后，患者尿蛋白转阴，但尿潜血仍为阳性。重复肾活检可见肾小球病变明显缩小，IgA强度减弱（+），电子致密物沉积减少。总结以往文献，12例TMA患者使用贝伐单抗后肾活检，5例伴IgA沉积，1例伴IgM沉积。免疫荧光IgA+++沉积在系膜和毛细血管袢，电镜下在系膜和内皮下可见电子密集沉积。停用贝伐单抗9个月后，患者尿蛋白转阴，但尿潜血仍为阳性。重复肾活检可见肾小球病变明显缩小，IgA强度减弱（+），电子致密物沉积减少。总结以往文献，12例TMA患者使用贝伐单抗后肾活检，5例伴IgA沉积，1例伴IgM沉积。停用贝伐单抗9个月后尿蛋白转阴，但尿潜血仍为阳性。重复肾活检可见肾小球病变明显缩小，IgA强度减弱（+），电子致密物沉积减少。总结以往文献，12例TMA患者使用贝伐单抗后肾活检，5例伴IgA沉积，1例伴IgM沉积。停用贝伐单抗9个月后尿蛋白转阴，但尿潜血仍为阳性。重复肾活检可见肾小球病变明显缩小，IgA强度减弱（+），电子致密物沉积减少。总结以往文献，12例TMA患者使用贝伐单抗后肾活检，5例伴IgA沉积，1例伴IgM沉积。

抗 VEGF 药物诱导肾脏免疫复合物沉积的机制目前尚不清楚。已知贝伐单抗为IgG1亚型重组人源化单克隆抗体，以上病例均未见明显IgG沉积，可排除贝伐单抗-VEGF免疫复合物。由于部分患者伴有血清IgA水平升高，有学者推测这种IgA沉积可能与贝伐单抗对胃肠道黏膜通透性的影响，导致IgA产生增加有关。此外，本例患者因肿瘤转移接受了部分肝切除术，这也可能与由此导致的 IgA 清除率降低有关。

研究表明，此类药物引起的肾损害主要与局部VEGF水平降低有关。足细胞是肾小球中VEGF的主要来源，它们与内皮细胞表面的VEGF受体之间的跨膜信号传导在维持肾小球滤过膜的结构和功能完整性方面发挥着重要作用。动物足细胞VEGF经药物治疗或基因敲除后，VEGF表达下降50%，可能导致肾小球内皮细胞损伤。当其降至25%时，严重者出现系膜溶解、微血管瘤形成和TMA。在接受贝伐单抗治疗的患者中，TMA 样变化大多局限于肾脏，很少引起其他部位的微血管病变，并且循环VEGF不受足细胞VEGF敲除的影响，并且VEGF的全身给药不会减轻治疗。大鼠肾损伤后，表明这些药物对肾脏的作用与靶向阻断局部VEGF的作用有关。此外，VEGF阻断后肾修复功能受损和发生高血压也可能加重蛋白尿和肾小球硬化的风险。

抗VEGF药物引起的高血压可能与药物对全身血管的作用有关。阻断VEGF可降低血管内皮细胞的更新能力，促进细胞凋亡，同时引起一氧化氮、前列环素等血管扩张因子的分泌减少，导致外周血管阻力增加，血压升高。

服药前应仔细询问患者病史，并完成尿液和肾功能检查。如果有慢性肾脏病史，应权衡利弊。在用药过程中必须监测血压和尿检。如果血压升高，首选血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素 II 受体拮抗剂（ACEI/ARB）药物。若蛋白尿小于2 g/24 h，可继续原化疗。若蛋白尿超过2 g/24 h，应停药。如果发生肾病综合征，应永久停药。

据()等人报道，肾功能不全患者平均需要服用3种降压药，只有停药并结合降压治疗才能很好地控制血压。平均1年随访观察，44%的患者因肿瘤进展死亡，1例更换抗VEGF药物后蛋白尿缓解，肾功能稳定，继续使用贝伐单抗3例全身性 TMA 表现。然而，也有病例报告称在贝伐单抗治疗后进展为终末期肾病需要透析。这些药物对肾功能的长期影响很难判断，因为大多数患者在肾功能明显恶化之前就死于肿瘤进展。该患者已停用贝伐单抗 2 个月。ARB治疗后血压正常，复查后尿蛋白1-2g/24h，血肌酐已恢复正常。

需要指出的是，肿瘤与肾脏本身有着千丝万缕的联系。免疫抑制剂如细胞毒药物会增加患肿瘤的风险，恶性肿瘤也会导致多种肾小球和肾间质和血管病变。化疗过程中出现肾损害时，不宜随意认为与化疗药物有关，仍需密切监测是否有肿瘤复发，排除肿瘤相关肾小球疾病，以免耽误病情。治疗时机。

本文来自中国医学论坛报《东部战区总医院肾脏病病例专刊》。如需转载，请联系授权。