非小细胞EGFR外显子20插入突变，药物主要有这些选择

对于非小细胞肺癌EGFR外显子20插入突变，药物的主要选择如下：

（手残，画眉眼线比这个更让人担心）

我在这里特别标记了 TAK-788。2020年4月底，武田制药官网宣布TAK-788()已获FDA批准用于治疗EGFR外显子20插入突变且既往接受过全身化疗的患者。

EGFR 外显子 20 插入突变通常难以治疗。TAK-788 跑在前面。作为FDA批准的首个药物，它不仅对20个插入突变的非小细胞肺癌患者来说是一件好事，也给其他肿瘤带来了希望。

博士，在去年的AACR新药展望大会上，首次正式介绍了TAK-788的分子结构。

在提问环节，眼尖的观众发现，当天TAK-788在线演示的第12页有一个“小风琴”。由于与第7页显示不一致，主持人在提问环节与客人确认，确实省略了异丙酯（见我的红色补充位置）。

来自 TAK-788 PPT-12

如果不改，就引出了我们都熟悉的第三代TKI药物：奥希尼布。错位也是有原因的。

听完报告，我知道TAK-788是针对优化的。

为什么选择奥希替尼进行转化？

通过对Ba/F3细胞系活性的评价，与其他化合物相比，骨架奥希替尼()的IC50药物浓度低于其他候选化合物(CO-1686、)。与野生型相比，它对 EGFR 和其他几种常见突变亚型显示出更强的抑制作用。

CO-1686，对药物浓度要求比较高；但阿法替尼对野生型的抑制作用强于阳性突变型。相比之下，奥希替尼作为20个插入突变抑制剂略有优势。

来自 TAK-788 PPT-7

对于 20 个插入突变，奥希替尼并不陌生。

例如，在JTO，中山大学癌症中心就有一个成功案例：一名50岁的中国男性，病理诊断为肺腺癌，多发转移（肝、骨、肾、肾上腺），基因检测是 EGFR 20 ins（受试者类型是 SVD）。确诊后，一线治疗为6个周期的标准化疗（培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗），其次是培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗。一开始效果不错，后来病情加重，PS超过2分，不宜继续化疗。我接下来该怎么做？

受临床研究结果启发，防治中心教授给患者奥希替尼80mg/d+西妥昔单抗 q2w。患者一般情况好转，疗效评定为SD。此后，奥希替尼的增幅为/d。截至文章发表，患者仍在继续联合方案PFS治疗，即无恶化时间超过9个月。

但是，奥希替尼也存在一些不足：可以提高奥希替尼与受体20插入突变型EGFR的亲和力。

在新药研发过程中，科学家们通过假设药物分子与受体相互作用的感应拟合原理，利用药物和药物靶标-EGFR蛋白结构在计算机中模拟图像。

报告第八页有奥希替尼()和TKI激酶域的模拟图。蛋白质以条带（紫色和粉红色）显示，结合的奥希替尼为绿色。

让我们关注奥希替尼——出现在左下方的位置——EGFR分子的激活口袋，我们称之为ATP口袋。

来自TAK-788原装PPT-8左图

理想情况下，当基因测试完成时，EGFR 呈阳性，这意味着 ATP 口袋将保持“开启”状态。这样，EGFR阳性癌细胞生长和分裂的信号就会继续存在。

理想的 TKI 抑制剂会占据 ATP 口袋，借助化学键和疏水作用，这个口袋被牢牢锁定。ATP口袋里没有地方可以储存ATP能量燃料，这样EGFR阳性的肿瘤就会被抑制。

但是，如果将上图关于奥希替尼结合位点，也就是ATP结合区域的图片，翻到前面，然后再放大：你会发现，当放入奥希替尼时，有一个下图那么大的间隙这个口袋。

来自TAK-788原PPT 8右图：奥希替尼的氨基嘧啶通过氢键与残基结合（虚线），间位丙烯酰胺形成共抗位点C797)，我们都知道价键。再看荧光笔的位置，C5指向了“看门人”残渣T790。T790大家都不陌生。对第一代和第二代 TKI 的耐药性通常与突变有关。

如果这个间隙被阻断，奥希替尼和20个插入的EGFR可以更牢固地结合。所以TAK-788的出现，就是在这个空隙中加入了一定的基团，以提高药物的结合力。

筛选后，在嘧啶环的C5位置（客体荧光笔突出的位置），加入异丙酯（下图中红色部分）效果最好。

改造后，现在大家都知道TAK-788在20次插入后表现出良好的有效性和安全性。

一开始我们提到它被美国食品药品监督管理局（FDA）认证为突破性治疗药物。你看，一个小小的改变就会产生巨大的影响。我们期待TAK-788能否成为一线治疗药物，提前使20个插入突变的患者受益。

在提问环节，第三个问题其实很有意思。其他专家问：一旦患者在20个插入突变的基础上合并其他突变，例如or，TAK-788的效果如何？医生回答说TAK-788和EGFR是不可逆结合的，目前没有涉及到这种双突变，他也很期待这个结果。因为时间关系，这个问题刚刚过去。

但是，在这个级别的会议上，专家提出问题，但他们不只是问他们的头。

首先，发生，并不少见，它们是TKI获得性耐药的常见机制。

其次，我们来看看TAK-788在各个亚型中的疗效对比。你会发现武田没有考虑双突变---下图是这个双突变是在普通突变的基础上合并的（19个缺失，对比二代TKI和野生型，效果非常明显.

那么，20 个突变和这些突变无关紧要吗？早在2017年，在EGFR和HER2外显子20转EGFR和HER2的文章中，阿法替尼等几种靶向药物在体外研究了20个插入突变的耐药机制，并作为继发耐药。突变，它们的出现不容忽视。

PMID：图 4

我们不考虑这几种突变不在同一个克隆中的情况。为什么要注意20-合并或者这两个突变？

过去很难处理。因为一旦T790突变为M790，它对ATP的亲和力就会更高；同时，M或蛋氨酸的体积也比较大，会造成空间障碍。奥希替尼之所以能被攻克，不仅是因为它可以与C797共价结合，还因为头部位置被苯胺和对哌嗪取代，体积比较小，所以奥希替尼可以接近M790。

图1

如果20次插入和两者同时发生，情况只会更加复杂。从公开的结构来看，TAK-788 头部的异丙酯比奥希替尼多。那么这种异丙酯是否会增加药物与靶标结合的障碍？

再看C797。C797 存在于 EGFR 的 ATP 口袋中。TAK-788对20个插入突变的疗效与对C797共价键的依赖密不可分。在AACR 2016大会上，TAK-788首次公开亮相，当时还被称为。他也是博士学位。她曾在自己的PPT中提到，“(TAK-788）is a, EGFR via of Cys 797”。

因此，我们不禁要问一个问题。TAK-788在抑制20个插入时是否也会产生二次突变？如果有这种二次突变，是不是因为不能与药物形成共价键，会影响TAK-788的结合？

当遇到20个插入突变或者，这样的情况一定非常值得讨论。如果哪位高手遇到过这样的情况，有自己的经验，不妨一起分享一下。

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