EGFR20插入突变突变，什么基因？怎么耐药了？

EGFR相关的靶向药物已经被广泛使用，但是当出现继发耐药时，很多人还是手忙脚乱。一种选择是增加药物的剂量，但此时增加剂量是否合理？要回答这个问题，我们需要从三个维度来问，什么基因？什么药？它是如何抵抗的？

为了方便大家理解，这些术语的解释，如果你在阅读过程中看不懂，可以回去看看。

IC50：指被测拮抗剂的半数抑制浓度。在细胞凋亡方面，可以理解为一定浓度的某种药物诱导50%的肿瘤细胞凋亡。这个浓度称为50%抑制浓度，即凋亡细胞占细胞总数的比例等于50%时对应的浓度。IC50值可以用来衡量药物诱导细胞凋亡的能力，即诱导能力越强，数值越低。当然，它也可以反向表示某个细胞对药物的耐受性。

最低有效剂量：是指药物作用于机体，使机体产生有效作用或药理作用的剂量，或阈值剂量。

最大耐受剂量：指药物在药物急性毒性试验中不致受试者死亡的最高剂量。高于此水平的剂量可能会导致死亡。

EGFR敏感突变：EGFR外显子19缺失突变（19 Del）或EGFR 21外显子858密码子错义突变（），当然两者都被认为是敏感的，但非常罕见。

EGFR罕见敏感突变：EGFR外显子18、EGFR外显子20、EGFR外显子21三个突变。

EGFR 20插入突变：EGFR的20个外显子有重复碱基序列或添加了原本不在该序列中的碱基，即排队时有人来剪线，基因检测报告中可以看到ins或dup。

“缓慢耐药”：肿瘤生长不符合进展的评价标准（PD）仍被认为是稳定的（SD），或肿瘤不增大，特异性肿瘤标志物进行性增加（连续和大幅度） .

关于基因，这里有两种，一种是耐药前的基因状态，也就是指导靶向治疗时的基因检测结果，另一种是出现耐药时的情况，也就是你当时的实际情况。打算换药。或者这个时候已经做了测试，但是如果做了测试，会有人随意添加靶向药物吗？也许在阅读本文之前。

无论是基因视角、药物视角还是耐药情景，其实都有一个原理离不开靶向治疗的量效关系。这种剂量反应关系由药物的 IC50 表示。当服药后血药浓度明显高于IC50时，往往疗效很好；而常规药物的血药浓度接近IC50，如果此时没有达到最大耐受量。最终服用了最大耐受剂量的药物，血药浓度仍远低于IC50。这个时候，增加剂量只是为了增加副作用的筹码，而提高治疗效果的机会并不多。

接下来，我们将从基因、药物、耐药场景的角度来看看各种情况下的药物剂量是否合理。

EGFR敏感突变，对吉非替尼（易瑞沙）或埃克替尼（康马纳）治疗的继发耐药

这里需要注意的是，吉非替尼（易瑞沙）/1次/天是最低有效剂量，埃克替尼（康马纳）/3次/天略高于最低有效剂量。剂量为最大耐受剂量的1/3。因此，当发生二次耐药时，增加剂量相对安全，但未必合理。只有两种情况需要考虑：

（1）EGFR敏感突变，尤其是突变的继发性“慢耐药”，易瑞沙和康美那都可以考虑加大剂量，但与单药化疗相比，贝伐单抗，保持不变，还是比较好值得详细考虑和探索，至少目前大多数人正在接受轻微的变化，包括剂量或联合治疗，而无需重新测试和改变治疗。

（2）突变型埃克替尼（）治疗肯定是抗进展的。如果肿瘤没有爆发并进展到威胁中枢神经系统或导致骨折风险，增加剂量是值得考虑的。这个想法起源于2020 ASCO会议公布的埃克替尼（康马纳）双倍剂量，即/3次/天，突变的PFS明显优于常规剂量，但如果有机会重新测试遗传学，我们应该选择一种方法尽可能相信高科技。做出个人选择。

EGFR敏感突变，对厄洛替尼（特罗凯）治疗继发耐药

在这种情况下，除非您的医生安排尝试，否则不要自行增加厄洛替尼（特罗凯）的剂量，因为厄洛替尼（特罗凯）/1次/天的剂量已经是最大耐受剂量，有死亡风险如果增加剂量会产生严重的毒副作用。

EGFR敏感突变，对阿法替尼（）或达克替尼（）治疗的继发耐药

事实上，这两种药物都有多种剂量选择。2020年的一项研究结果表明，如果在使用小剂量二代药物的过程中出现耐药性，将剂量增加到最大耐受剂量是选择的有效方法之一。当然，原则仍然是疫情没有进展到威胁中枢神经系统或造成骨折风险。

EGFR敏感突变（或加突变），对奥希替尼（）治疗继发耐药

与第一代靶向药物不同，奥希替尼（泰瑞沙）既不是最小有效剂量，也不是最大耐受剂量，但相对而言已经接近最大耐受剂量；与二代靶向药不同的是，奥希替尼（）没有多剂量阶梯，只有80mg/1次/天的常规剂量，所以继发耐药后应增加奥希替尼（）的剂量? 只有少数情况是合适的。本例为脑膜转移，最好通过脑脊液基因检测确认EGFR敏感突变。这时候奥希替尼的剂量就比较合理了。然而，厄洛替尼（特罗凯）联合贝伐单抗也是一个有利的选择。如果在脑脊液中发现突变，

至于其他抗性类型？我们需要了解一个情况，奥希替尼（）的靶点是什么，EGFR敏感突变（, ），EGFR罕见敏感突变（719、768、861），最多第一代EGFR药物耐药后常见的二次突变，也有一些极其罕见的突变没有二代药物的对照率高。（特蕾莎）耐药后会发生什么？我们来看看已被反复使用的旧图像。

有多少与EGFR相关的突变？因此，奥希替尼（）剂量增加的盲测选择并不明智，包括脑实质（脑、小脑、脑干）转移的增加/进展，有效率低，副作用大。

另一种情况是，此时部分患者选择盲目试验奥希替尼（）与第一代药物的联合用药。这种选择实际上是不合理的。只有在EGFR+反式突变的情况下，“一三合一”才是最好的解决方案，这发生率如何？看一下上图，注意顺式和反式是加在一起的。

当然，我发现不管是顺式还是反式，你都有另一种选择报名参加（ ）的临床试验。对奥希替尼 () 耐药后经常发生的 MET 扩增也可以被记录。

EGFR 20 插入突变 (ins)，对奥希替尼 () 治疗的继发耐药

这种情况应该是正在研究的内容。2020年，ASCO宣布EGFR 20插入选择奥希替尼（）/1次/天的治疗效果可以接受，但未公布具体参与者的基因细节。也就是没有前端插入和后端插入的区别，所以只能从已有数据中寻找答案。

EGFR 20插入，当奥希替尼（）80mg/1次/天有效，出现继发耐药或原发耐药时，在副作用可以耐受的前提下，还是可以直接加大剂量尝试。

同时，如果药物明显耐药，还可以报名参加（ ）的临床试验。如需注册，请留言“加入”。

以上是从药物机制的角度为您进行耐药性分析后的加药方案。你遇到最多也是误用最多的奥希替尼（）剂量，只有在脑膜转移（最好有脑脊液基因检测结果）和EGFR 20插入突变是合理的选择。在其他情况下，你可能已经成功地增加了剂量，但一个小概率事件就像中了彩票一样，不值得效仿，无法推广。

如果这些场景没有涵盖你的情况，请留言或进群交流。下一次飞腾讲座将继续讲解靶向治疗的误用。

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