奥希替尼耐药的临床和分子特征进行探索非常有必要

背景：

奥希替尼是第三代EGFR TKI，可用于对第一代或第二代EGFR TKI耐药后的阳性患者。随着奥希替尼的广泛使用，有必要探索奥希替尼耐药的临床和分子特征。

方法：

我们的初步研究收集了 119 名在第一代或第二代 EGFR TKI 耐药后接受奥希替尼耐药的患者的组织和血浆样本。为了进一步验证，我们还检查了 AURA 研究中 157 名接受奥希替尼治疗的患者的血浆样本。

结果：

在探索性队列的 119 名患者中，45 名患者接受了耐药后组织活检，33 名患者接受了活检标本的基因检测。在奥希替尼耐药后，11 名患者中仍可检测到突变：7 名 EGFR 患者和 1 名突变患者。22 名患者在耐药时有无法检测到的突变：14 种组合的竞争耐药机制，包括表型转化为 SCLC、MET 扩增、BRAF 突变、突变、KRAS 突变、RET 融合和 FGFR 融合。与耐药后仍可检测到突变的患者相比，耐药后突变消失的患者奥希替尼治疗失败的中位时间（TTF）显着缩短，分别为3个月和15个月。在验证队列中，157 名患者中有 110 名可检测到血浆并可用于分析。当耐药时，58 名 (53%) 患者仍可检测到突变：24 名 (22%) 患者获得了突变。与仍可检测到突变的患者相比，奥希替尼治疗的中位 TTF 显着缩短，分别为 5.7 个月和 12.5 个月。50 名患者在奥希替尼治疗前后具有血浆基因型。比较突变相对于 EGFR 驱动突变的相对等位基因比例 (AF)，治疗后消失的患者在治疗前的相对 AF 仅略低于持续存在的患者（中位数：29% 对 38%，P=0. 06）. 在探索性队列中，收集了 19 名患者的动态血浆样本，包括奥希替尼治疗后 1-3 周的治疗基线和外周血样本。结果 在耐药后突变消失的患者中，奥希替尼治疗期间血浆中突变克隆的减少远快于 EGFR 驱动突变（中位数差异 16%），这表明在接受奥希替尼治疗期间，由于存在竞争性耐药突变机制，奥希替尼治疗不能完全抑制驱动突变。

综上所述：

在奥希替尼耐药患者中，重复检测突变可以帮助我们了解肿瘤的分子进化。那些早期耐药的患者很可能出现突变消失，同时融合了一系列负责任的竞争性耐药机制，可能需要后续的联合治疗来克服耐药性，例如EGFR和MTE抑制剂的联合用药。