阿斯利康官宣：奥希替尼一线治疗非小细胞肺癌

近日，阿斯利康正式宣布奥希替尼治疗非小细胞肺癌一线研究的OS阳性。奥希替尼实现历史性突破，成为首个较第一代EGFR-TKI显着改善OS的EGFR-TKI，预计中位OS可达41.4个月！此前，阿法替尼继奥希替尼的 2+3 模型报告的中位 OS 为 41.3 个月。第一代 TKI 的 1+3 模式后奥希替尼的 PFS 获益优于 2+3 模式。同时，TKI+化疗/抗血管治疗的联合治疗也在快速发展，可以延缓耐药性的出现，延长患者的治疗时间。在众多的选择中，

奥希替尼研究结果

该研究是一项 III 期、双盲、随机对照、全球多中心研究。研究第三代 EGFR-TKI (, ) 在既往未经治疗的局部晚期或转移性 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌中的疗效和安全性。结果显示，与第一代EGFR-TKI、厄洛替尼或吉非替尼相比，患者能够显着延长PFS（18.9个月vs10.2个月）。此次官方公告证实，奥希替尼还显着改善了患者的 OS，预计中位 OS 可达 41.4 个月。奥希替尼成为首个与第一代EGFR-TKI相比OS显着提高的EGFR-TKI！该研究的具体OS数据将在今年的ESMO会议上公布，

奥希替尼优于第一代和第二代 TKI

奥希替尼已获得FDA批准并在中国上市。多项国际国内肺癌临床诊疗指南均推荐奥希替尼作为一线治疗，其中NCCN指南目前仅将奥希替尼作为一线首选推荐治疗。奥希替尼在中国的一线适应症目前正在审批中。奥希替尼具有多维度的强大作用，比第一代和第二代 TKI 更受青睐：

1、史上第一款OS有了显着提升——相比第一代TKI，估计OS翻倍，最长41.4个月。

2、历史上最长的 PFS 提升 - 与一代 TKI 相比，在 PFS 上获得 8.7 个月（18.9 个月 vs 10.2 个月），减少疾病进展或死亡的风险降低 54%。

3、控制和预防脑转移 - 与第一代 TKI 相比，显着延长脑转移患者的 PFS 5.8 个月（15.2 个月 vs 9.6 个月); 降低脑转移的风险。

4、治疗第一代TKI耐药突变——中山大学张丽教授报道，奥希替尼治疗6例，4例部分缓解，2例病情稳定，疾病控制率100%。

5、治疗反应不佳的罕见突变——根据KCSG-LU15-09研究，奥希替尼在治疗非耐药罕见EGFR突变（和/或）方面表现出持久疗效，总体ORR为50% , 中等位 PFS 为 9.5 个月。

6、治疗经典突变 - 避免使用第一代 TKI 后出现的等抗性。

7、安全性优于第一代 TKI — 与第一代 TKI 相比，奥希替尼的 ≥3 级 AE 更少（45% 对 34%）和严重 AE 更少（2% 对 4%）。

但同时需要注意的是，奥希替尼在国内仅获批作为耐药后的二线治疗药物，一线治疗药物仍在申请中；对于罕见的非耐药EGFR突变和HER2等突变，二代TKI可能是比奥希替尼更好的选择。

奥希替尼优于 1+3 和 2+3 模式

EGFR+非小细胞肺癌一线治疗除了直接使用奥希替尼外，还有使用第一代TKI+奥希替尼和二代TKI+奥希替尼的方案，即1+3模式和2+3模式. 然而，在现实世界中，这两种模式存在着突出的问题，即大多数患者最终都没有使用奥希替尼，理想的1+3和2+3降为1/2+0/化疗，这只能使少数患者受益。因此，一线直接使用奥希替尼优于 1+3 和 2+3。

2+3 模型 - 在一项真实世界的研究中，所有 EGFR 阳性 患者均接受阿法替尼和奥希替尼治疗。中位随访 30.3 个月后，真实世界获得性 EGFR 阳性患者的 mOS 为 41.3 个月，两年总生存率为 80%。接受阿法替尼一线治疗的阳性患者OS较为乐观，这些患者的mOS为45.7个月，2年总生存率为82%。

1+3 模式 - 台湾一项回顾性研究包括因耐药突变而接受第三代 TKI 奥希替尼的患者，70.4%、29.6% 的患者使用第二代TKI阿法替尼。与2+3模型相比，1+3模型的中位PFS延长8.7个月（20.3m vs 11.6m），总有效率高出近 20%（50% 对 31.3%）。在某种程度上可以说1+3模型优于2+3模型。

1+3 和 2+3 模型的突出问题——真实世界数据显示，在所有对一线 EGFR-TKI 靶向药物耐药的患者中，更大比例 (84%) 接受了检测，但只有 25.8% 的患者检测到二次突变，只有 23.7% 的患者最终接受了奥希替尼治疗。不难看出，在现实世界中，两种模式中使用奥希替尼的比例非常低，导致大部分患者先入为主的1+3和2+3模式被降为1/2+模式0/化疗，输了。优质靶点药物的治疗机会，最终只能为少数患者带来益处。

著名的 TKI 联合疗法

OS 阳性结果公布后，一线首选奥希替尼不再争议。接下来的问题是，TKI如何与抗血管和化疗等疗法相结合，能否带来新的PFS和OS益处，能否克服新的疾病。很多问题。一般认为，在TKI基础上联合化疗或血管靶向治疗是一种延缓耐药性出现的治疗策略，可以延长患者的治疗时间。与其他 TKI 单药治疗或序贯 TKI 治疗相比，奥希替尼取得了显着优势。然而，与TKI+抗血管/化疗组合相比，奥希替尼是否是最佳选择尚无定论，还需要更多的临床研究来证实。

奥希替尼 + 贝伐单抗——这项针对 49 名患者的 2 期研究是 EGFR 突变阳性晚期疾病的一线治疗，在联合治疗组中的总体反应率为 80%，中位 PFS 为 18. At 4个月，1年PFS率为76%，1年OS率为91%。在纳入研究的 14 例中枢神经系统转移患者中，有可评估病灶的患者颅内缓解率为 100%。结果表明，奥希替尼+贝伐单抗疗效显着，尤其是在脑转移的防治方面。

厄洛替尼 + 雷莫芦单抗 - 研究是厄洛替尼 + 雷莫芦单抗/安慰剂治疗先前未治疗的 EGFR + 转移的多中心、双盲、随机 3 期研究在该研究中，与厄洛替尼 + 安慰剂组相比，雷莫替尼 + 厄洛替尼组显着延长 PFS 7 个月(19.4m VS 12.4m )，安全性与以往报道一致。厄洛替尼联合雷莫芦单抗二线治疗效果显着，正在开展其一线治疗的临床研究。

埃克替尼 + 化疗——这项前瞻性随机对照研究招募了 179 名 EGFR 突变敏感的未经治疗的晚期患者。联合治疗组和埃克替尼单药治疗组分别入组90和89例患者，ORR分别为77.8% vs. 64.0%，DCR分别为91.1%和7< @9.8%，PFS 分别为 16 个月和 10 个月。

吉非替尼+化疗——联合治疗与TKI单药治疗，一项治疗晚期EGFR突变患者的3期随机对照研究显示，吉非替尼单药治疗组的中位PFS为8个月，吉非替尼+化疗组的中位PFS为16 个月，将疾病进展或死亡的风险降低 49%。

综合以上信息可知，与其他TKI单药或序贯TKI治疗相比，直接使用奥希替尼作为一线最优选择的争议不大。但相比TKI+抗血管/化疗的联合治疗，奥希替尼是否仍是最佳选择尚无定论，还需要更多的临床研究来证实。

参考

在 III 中，用于一线 EGFR 非细胞肺。. 9, 2019. 9, 2019.

S、T、B 等人。与护理 (SoC) EGFR-TKI 作为 -line in (pts) with : . 在：2017 ESMO；, ; 9-12, 2017. 。

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