EGFR靶向治疗研究多年仍逃不过耐药魔爪，四代新药诞生

多年来，EGFR靶向治疗研究一直无法摆脱耐药性的魔掌。临床上，耐药问题亟待解决。即使是现在的第三代奥希替尼，也经常有患者出现耐药，只能转为化疗。好消息是，第四代药物JBJ-04-125-02的实验结果近日已经出炉。该药经过多次改良。除了抑制奥希替尼耐药引起的突变外，还可以与奥希替尼联合使用。可以起到协同作用。今天，小编就为大家带来这款新药，并介绍目前临床上针对奥希替尼耐药的治疗方案。

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论四代新药的诞生

这是第三代药物奥希替尼耐药的重要原因。C797的出现可使不可逆EGFR抑制剂（如奥希替尼）抑制肿瘤细胞增殖和EGFR磷酸化的作用降低100-1000倍。对此，Pasi A.教授团队研发了一种突变选择性EGFR变构抑制剂，命名为。由于对EGFR抑制剂产生耐药性的突变不在变构位点，这种变构抑制剂，俗称“第四代药物”，是有效的。但必须与西妥昔单抗联合使用，才能发挥比较显着的效果。由于两者联合用药的不良反应比较大，临床试验一直没有成功。

近期，该团队开发了一种新的变构抑制剂，作为单一药物有效对抗EGFR突变（包括），命名为JBJ-02-112-05，在某些情况下疗效更好。然后对该药物进行优化以形成 JBJ-04-125-02。

上图四种药物的结构对比表明，新开发药物的结构在不断改进

值得注意的是，JBJ-04-125-02仅对 有活性，对 无明显抑制能力。

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单药疗效：抑制活性和1.提高，整体抑制EGFR突变能力提高

多次实验（至少重复3次）发现，JBJ-02-112-05和JBJ-04-125-02三种药物在Ba/F3细胞//和//三突变IC50比较，发现JBJ-04- 125-02疗效最好，其中对（顺反式未提及）抑制能力最强。

2.优异的抑制能力，独立于西妥昔单抗

进一步的小鼠体内实验发现，载体 (n=5）, /kg JBJ-02-112-05 (n=3） 和 50mg/kg JBJ-04-125-02 (n= 5）治疗4周和15周后发现JBJ-04-125-02对三突变模型小鼠的疗效最好，从下图可以看出，肿瘤体积的差异变化比较大，优势非常明显，值得注意的是，该药的抑制作用不依赖于西妥昔单抗的作用，与我们之前知道的布加替尼、西妥昔单抗和西妥昔单抗相比。JBJ-04-125-02可以用单一药物克服突变耐药，这是一个新的突破。

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JBJ-04-125-02与奥希替尼强联合：增强疗效和抑制抗性1.加入奥希替尼对JBJ-04-125-02有增敏作用

我们知道，EGFR下游信号通路（如pAKT、AKT、/2等）的激活是EGFR-TKI耐药的主要原因，抑制通路激活可以预防耐药。Pasi A.教授团队发现JBJ-04-125-02和奥希替尼都具有抑制下游激活的能力，而且它们对不同途径的抑制能力不同。那么，两者结合能有神奇的效果吗？

研究团队惊奇地发现，基于JBJ-04-125-02和奥希替尼的结构，两者的结合还可以形成两种药物同时共结合的情况，而奥希替尼可以也可以一起使用。促进JBJ-04-125-02与癌细胞更多更好的结合，发挥增敏作用！结果非常令人满意。

2.双药联用明显优于单药

不出所料，进一步的研究也证实了双重药物组合比任何一种单一药物都更有效。

多项研究（3次以上）发现，奥希替尼联合JBJ-04-125-02对三突变细胞生长的抑制能力最强（同样作用所需浓度最低）。

实验还发现，联合治疗具有更好的疗效，能更有效地缩小大鼠的肿瘤体积。

3.组合解决方案能否扩展 PFS 和 OS？

此外，联合治疗在停药后仍能长期阻止培养瓶中细胞群的“融合/汇合”（），显示出长效药效的能力。

上图组合对细胞“融合/汇合”的抑制能力更长，停药两周后仍有作用

同样，双药联合对EGFR及其下游通路的抑制能力比单药联合更强。不仅如此，双药联合治疗也更难抵抗，如下图所示，联合治疗（无论是联合奥希替尼还是吉非替尼）在治疗4周后产生的耐药细胞群较少，说明认为联合治疗的 PFS（无进展生存期）可能会更长。

此外，在动物实验中，联合方案还可以显着延长生存获益，提高OS。

第四代药物的问世和发展是一件好事，给未来带来了许多新的希望。然而，对奥希替尼或其他 TKI 的耐药性问题在临床实践中迫在眉睫。小编将为大家分享几个常用的解决方案。

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EGFR靶向耐药后治疗方案

①TKI联合局部治疗：如果一线治疗后进展缓慢（转移灶孤立进展<3/5），NCCN指南推荐TKI可继续联合局部放疗。使用第三代药物。

②三代顺序：第一代TKI耐药后可进行基因检测。如果有突变，首选第三代TKI奥希替尼，中位PFS可达10.1个月（化疗仅4.4个月）。

③ 沃利替尼联合奥希替尼：耐药后发生MET扩增，可采用沃利替尼联合奥希替尼治疗。最新数据于今天在 AACR 会议上发布。

该 1b 期试验分为两个队列：1/2 代 EGFR-TKI 进展后 MET 阴性扩增；3 代 TKI 进展后的 MET 扩增阳性患者。队列 1 的 ORR（客观缓解率）为 52%，DCR（疾病控制率）为 87%。DOR（响应持续时间）为 7.1 个月。

队列 2 ORR 为 25%，DCR 为 69%，DOR 为 9.7 个月。无论是一、二代TKI耐药，还是三代耐药，DCR都能稳定在69%以上。

另一项研究显示，吉非替尼联合 MET 的 ORR 为 29%，DCR 为 73%。此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼支持的病例报告。

④ 单突变、顺突变和反突变：无论是一线还是二线使用奥希替尼，建议耐药后做基因检测，以确定耐药突变的类型。作为奥希替尼耐药的主要原因，对于单突变（见奥希替尼一线使用），可以使用第一代TKI；可以使用顺式突变、布加替尼和西妥昔单抗；发生-，第一代TKI可以用。如果出现其他继发性突变（如BRAF、HER2、RET等），可以与相应的靶向药物联合使用奥希替尼。

《2019年奥希替尼耐药治疗方案最全总结》

⑤结局化疗：对于耐药机制不明或小细胞肺癌转化的患者，仍推荐结局化疗。对于EGFR突变的患者，不推荐PD1治疗，传统化疗仍有一定的治疗地位。而且，经过一段时间的化疗，耐药细胞群被杀死，也可能再次对靶向药物敏感。

⑥ TKI再挑战：TKI耐药后，穿插化疗或其他方案后，可再次尝试EGFR-TKI。TKI再挑战目前没有统一的用法。吴一龙教授的研究取得了第一个前瞻性研究成果。此外，多项回顾性研究也表明，TKI再挑战适用于各代TKI（从第1代到第3代），后期的抢救治疗有时可以实现意外的好转。

⑦ 新靶点和新药：针对EGFR-TKI耐药的多种药物和方案正在研究中。

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