贝伐珠单抗与免疫治疗和靶向治疗联合应用的研究进展治疗模式

马跃1,刘明辉1,陈军1,2（1.天津医科大学总医院肺肿瘤科，天津；2.天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室，天津）

【摘要】在2019年最新发布的全球癌症发病率和死亡率统计中，肺癌仍然是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。大多数非细胞肺癌（非细胞肺癌）发现时已处于晚期，已经失去了手术的机会。含铂双药化疗已成为晚期治疗的主要方法，患者中位生存时间为8～10个月。由于化疗疗效低、患者中位生存期短，寻找新药已成为晚期肺癌治疗的难题。贝伐单抗是一种抗血管生成药物，它的出现为晚期肺癌患者的治疗带来了希望，并与其他治疗相结合，更新了传统含铂双药一线化疗的治疗模式。随着分子生物学的发展，科学家们发现EGFR与血管内皮生长因子之间、血管内皮生长因子与程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体Body-1之间等多种途径之间存在联系。如今，抗血管生成药物与靶向药物和免疫抑制剂的联合应用才刚刚起步，很多数据还不成熟。本文总结了贝伐单抗联合免疫治疗和靶向治疗的研究进展。. 科学家们发现，EGFR与血管内皮生长因子之间、血管内皮生长因子与程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体Body-1之间等多种途径之间的联系会相互影响。如今，抗血管生成药物与靶向药物和免疫抑制剂的联合应用才刚刚起步，很多数据还不成熟。本文总结了贝伐单抗联合免疫治疗和靶向治疗的研究进展。. 科学家们发现，EGFR与血管内皮生长因子之间、血管内皮生长因子与程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体Body-1之间等多种途径之间的联系会相互影响。如今，抗血管生成药物与靶向药物和免疫抑制剂的联合应用才刚刚起步，很多数据还不成熟。本文总结了贝伐单抗联合免疫治疗和靶向治疗的研究进展。. 而且很多数据还不成熟。本文总结了贝伐单抗联合免疫治疗和靶向治疗的研究进展。. 而且很多数据还不成熟。本文总结了贝伐单抗联合免疫治疗和靶向治疗的研究进展。.

【关键词】肺癌；贝伐单抗；化疗；血管内皮生长因子受体；免疫疗法

随着肺癌发病率和死亡率的不断增加，人们越来越重视它。大约80%的肺癌病理类型是非小细胞肺癌（non-cell lung）。局部晚期和远处转移性肺癌患者的5年生存率分别约为60.1%和5.5%。在 21 世纪，晚期患者受益于铂类双药化疗，中位生存期延长至 8 至 10 个月。然而，十多年后，含铂双药化疗已进入平台期，大量临床晚期患者需要更有效的治疗方法和药物。十多年前，贝伐单抗被开发为第一个治疗肺癌的抗血管生成药物，在医学界引起轰动。2006年美国食品药品监督管理局批准贝伐单抗上市，2007年获得欧盟上市许可，撼动了含铂双药化疗一线方案的地位，被指南推荐晚期转移性非鳞状细胞化疗。贝伐单抗进入中国市场已经十多年了。本文总结了近年来贝伐单抗联合免疫和靶向治疗在非鳞状细胞癌患者治疗中的研究进展和研究突破。这动摇了含铂双药化疗作为一线方案的地位，并被晚期转移性非鳞状细胞化疗指南推荐。贝伐单抗进入中国市场已经十多年了。本文总结了近年来贝伐单抗联合免疫和靶向治疗在非鳞状细胞癌患者治疗中的研究进展和研究突破。这动摇了含铂双药化疗作为一线方案的地位，并被晚期转移性非鳞状细胞化疗指南推荐。贝伐单抗进入中国市场已经十多年了。本文总结了近年来贝伐单抗联合免疫和靶向治疗在非鳞状细胞癌患者治疗中的研究进展和研究突破。

1 贝伐单抗在肺癌一线和二线治疗中的开发与应用

1.1 贝伐单抗联合含铂双药抗肿瘤疗法贝伐单抗通过阻断血管内皮生长因子（末端，VEGF）与VEGF受体（VEGF，）的结合来减少肿瘤。组织中的血管生成。研究和研究确立了贝伐单抗在IV期治疗中的地位，可延长肺癌患者的无进展生存期（free，PFS）和总生存期（OS）时间[1-3]。基于这两项研究，贝伐单抗成为第一个在美国和欧洲获批的抗血管生成药物。除抑制肿瘤组织血管生成外，该药还通过增加血管通透性增加肿瘤生长环境中的药物浓度，从而增强杀伤肿瘤细胞的能力[4]。目前，贝伐单抗在肺癌治疗领域的经典随机对照试验（RCTs）包括研究、研究、SAiL研究和研究，患者的中位PFS时间为6.2～7.8个月，中位 OS 时间 >12.3 个月。只有研究 PFS 获益并未转化为 OS 获益。大量研究数据支持贝伐单抗可延长晚期肺癌患者的 PFS 和 OS 时间（表1）.等 [5] 使用吉西他滨 900 mg/m2 + 多西他赛 75 mg/m2 + 贝伐单抗-15 mg/kg方案用于治疗非鳞状细胞癌患者，但30%的受试者出现3-4级肺毒性相关不良反应，出于安全原因暂停II期研究。SAiL研究和研究，患者中位PFS时间6.2～7.8个月，中位OS​​时间>12.3个月。只有研究 PFS 获益并未转化为 OS 获益。大量研究数据支持贝伐单抗可延长晚期肺癌患者的 PFS 和 OS 时间（表1）.等 [5] 使用吉西他滨 900 mg/m2 + 多西他赛 75 mg/m2 + 贝伐单抗-15 mg/kg方案用于治疗非鳞状细胞癌患者，但30%的受试者出现3-4级肺毒性相关不良反应，出于安全原因暂停II期研究。SAiL研究和研究，患者中位PFS时间6.2～7.8个月，中位OS​​时间>12.3个月。只有研究 PFS 获益并未转化为 OS 获益。大量研究数据支持贝伐单抗可延长晚期肺癌患者的 PFS 和 OS 时间（表1）.等 [5] 使用吉西他滨 900 mg/m2 + 多西他赛 75 mg/m2 + 贝伐单抗-15 mg/kg方案用于治疗非鳞状细胞癌患者，但30%的受试者出现3-4级肺毒性相关不良反应，出于安全原因暂停II期研究。

1.2 贝伐单抗在术后辅助治疗和维持治疗中的作用表明，与含铂双药化疗相比，Ib-IIIa期患者术后联合贝伐单抗不会延长OS时间，增加不良反应[8] . 同样，在结直肠癌、乳腺癌和黑色素瘤后的辅助治疗中使用贝伐单抗也没有得到积极数据的支持 [9-11]。没有足够的数据支持在早期恶性肿瘤患者中使用贝伐单抗。

(7.5 mg/kg 和 15 mg/kg), 和 SAiL 研究报告任何级别的肺出血发生率分别为 4.0%、5.0%、5.0%，分别为 @4.7%、4.1% 和 9.5%。鳞状细胞癌、肿瘤坏死和邻近大血管都是贝伐单抗引起肺出血的高危因素。铂类药物一般使用4～6个周期，考虑到毒性的累积效应，后续维持治疗不再与铂类药物联合使用。Zahn 等人 [4] 报道，使用贝伐单抗作为单药维持治疗 > 20 个周期具有良好的耐受性和安全性。ECOG-5508 研究的重点是培美曲塞单药治疗、贝伐单抗单药治疗和联合维持治疗之间的差异 [12]。他们之中，培美曲塞单药组毒性反应发生率为29%，贝伐单抗单药组为37%，培美曲塞+贝伐单抗组为51%，且没有明显的生存获益，因此不推荐训练。美曲塞+贝伐单抗作为维持化疗。尽管贝伐单抗维持治疗没有统一的标准，但没有关于导致停药的显着累积毒性作用的报告。

1.3 贝伐单抗二线治疗 在二线化疗中，患者的临床有效率约为10%，中位生存时间约为8个月[13]。二线治疗药物主要以多西他赛和免疫治疗药物为主。在抗血管生成药物中，贝伐单抗是一线疗法。不仅二线治疗的研究越来越多，尼达尼布也在逐步进入临床试验阶段。该研究针对二线肺癌化疗患者。与多西他赛单药组患者相比，多西他赛联合化疗的中位PFS时间延长1.5个月（3.0个月：4.5个月，P<< @0.05）[14]. 基于这项研究，美国食品和药物管理局批准多西他赛+方案用于难治性或转移性患者的治疗。没有大型 RCT 显示 PFS 和 OS 延长，因此目前不能用作一线治疗。IFCT-1103研究的III期临床结果显示，与多西他赛组相比，贝伐克+紫杉醇组的PFS时间延长（3.9个月：5.4个月，HR= 0.62, 95%CI：0.44～0.87），但 OS 时间差异无统计学意义[15]。150 该研究提供了 +贝伐单抗+铂类化疗，并且已经显示，但在二线治疗中，仍有40%～50%的患者反应迟钝，“多西他赛+尼达尼布”和“紫杉醇+贝伐单抗” 有望成为化疗失败。替代治疗后。

2 贝伐单抗在精准靶向治疗时代的应用

2.1 EGFR通路与VEGF通路之间的联系表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（，EGFR-TKI）通过抑制表皮生长因子受体（，EGFR）磷酸化传递，阻断EGFR信息，起到杀伤作用肿瘤细胞。靶向治疗是近年来晚期肺癌治疗的重要突破，其不良反应少，临床疗效优于化疗。吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等多种靶向药物已成为治疗EGFR(+)转移或复发的标准方案。对于无基因突变的晚期肺癌患者，贝伐单抗是一种重要的全身疗法。在刺激EGFR通路活性的同时，还可以刺激或抑制VEGF信号通路。EGFR信号通路下游的小分子可刺激VEGF的产生，VEGF信号通路的激活可降低EGFR的分泌信号[17]。一些研究还发现，EGFR-TKI 耐药人群中 VEGF 的表达上调 [18]。

2.2 靶向药物联合贝伐单抗一线治疗晚期EGFR(+)肺癌 EGFR-TKI联合贝伐单抗一线化疗方案数据不成熟，不确定因素较多。该研究针对IIIb-IV期EGFR(+)肺腺癌患者，治疗方案为厄洛替尼+贝伐单抗15mg/kg。结果显示，总体中位PFS时间为13.2个月（95%CI：10.3～15.5），亚组分析显示中位PFS (+)患者的时间比(-)患者长5.5[19]。研究中，厄洛替尼+贝伐单抗组患者的中位PFS时间延长至16.@ >9 个月 (13. 厄洛替尼组3例）研究结果显示，虽然厄洛替尼+贝伐单抗组高血压、蛋白尿等不良反应发生率高于厄洛替尼组，但均在可控范围内，且有无需停止使用贝伐单抗，贝伐单抗的安全性得到进一步证实[21]。贝伐单抗和厄洛替尼作用于肿瘤组织中的不同靶点，毒作用谱基本不重叠。一些研究不推荐靶向药物和贝伐单抗的一线组合。II期研究结果显示，虽然吉非替尼+贝伐单抗组（n=6.6@>和吉非替尼组（n=16.7@>不良反应发生率相似，但中位PFS时间为5.4个月零15. 分别为1个月，吉非替尼联合贝伐单抗治疗疗效不高，因此尚无III期临床试验[22]。2013年罗马尼亚的一项研究表明，厄洛替尼+贝伐单抗一线治疗非鳞状细胞癌患者没有延长患者的PFS时间[23]等[24]显示，厄洛替尼组PFS时间无统计学意义的延长+ 贝伐单抗组。

2.3 靶向药物联合贝伐单抗二线治疗晚期EGFR(+)非鳞状靶向药物联合贝伐单抗二线治疗也未获得阳性数据支持。研究表明，在二线治疗中使用厄洛替尼+贝伐单抗可以延长患者的PFS时间，但没有明显的生存获益，不足以作为二线标准治疗选择[25]。等[26]研究了一线治疗失败的晚期肺癌患者。与厄洛替尼组相比，虽然厄洛替尼+贝伐单抗组的中位PFS时间更长（P<0. 05），但两组的OS时间相似（9. 3个月：9.2个月），厄洛替尼+贝伐单抗组出现不良反应，因此，

总之，获得性耐药仍是EGFR突变肺癌治疗的主要障碍。EGFR-TKI与抗血管生成药物联用，显着提高EGFR(+)患者的PFS，但毒性作用也增强，无生存获益，无论采用哪种联合治疗，均应与注意（表 2）.

3 贝伐单抗在免疫治疗时代的应用

免疫检查点抑制剂（inhi，ICI）虽然是近年来的新药，但由于临床疗效显着，已成为转移性疾病的一线治疗药物。2015年，美国食品药品监督管理局批准了纳武利尤单抗+多西他赛的二线治疗方案。随后， 和 被批准用于二线治疗转移[程序性死亡蛋白配体-1 (-1, PD-L1）≥1%]。2016 被批准用于晚期一线治疗，要么当肿瘤比例评分 ( , TPS) ≥50% 时作为单一药物，或作为联合治疗而不考虑 TPS 表达。

ICI不直接杀死肿瘤细胞，而是通过调节患者自身免疫系统和信号通路，激活T细胞和机体免疫过程，发挥抗肿瘤作用。抗血管生成药物可以改善免疫细胞的分化和转运过程，从而影响肿瘤细胞微环境。通过VEGF途径介导的可抑制树突状细胞，促进肿瘤微环境中的抑制细胞，减少T细胞肿瘤浸润。推测抗血管生成药物和ICI可能有协同作用，或者VEGF信号通路可以增强程序性死亡蛋白-1（mmed-1，PD-1）/PD-L1）的阻断作用。

由于 VEGF 与 PD-1/PD-L1 信号通路之间的联系，这项 150 名研究将晚期肺癌患者随机分为阿特珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇 (ACP) 组、贝伐单抗 + 卡铂组。+紫杉醇（BCP）组和阿特珠单抗+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）组，ABCP组患者的中位PFS时间长于BCP组（8.3个月：6.8个月），中位 OS 时间长于 BCP 组（19.2 个月：14.7 个月）[25]。在亚组分析中，ABCP化疗可以延长EGFR/ALK（+）、PD-L1（-）、低效应T细胞基因表达或肝转移患者的PFS时间[27]。150研究提供了新的“化疗+免疫+贝伐单抗”治疗方案，安全。然而，

4 贝伐单抗的其他使用途径

4.1 贝伐单抗用于晚期肺癌恶性胸腔积液的治疗。肿瘤细胞常转移至胸膜或胸壁，导致大量胸腔积液。这种恶性胸腔积液 ( , MPE) 会影响患者 正常的呼吸运动会降低生活质量。MPE 患者的中位生存时间一般为 3 至 12 个月 [28]。为了减少胸腔积液的产生，可以通过手术或胸腔内注射进行胸膜固定术。指南不建议将贝伐单抗注射液用于胸腔灌注，但一些临床医生已经尝试过。贝伐单抗通常通过胸膜内注射给药，100-300 mg/次，每 2-3 周一次，共 2-4 剂。Chen等人的结果。[29] 认为胸腔内注射贝伐单抗的剂量对肺癌合并 MPE 患者的 PFS 和 OS 时间没有显着差异，但可以提高患者的生活质量。无论是静脉滴注还是胸腔注射，贝伐单抗都可以减少胸腔积液的产生，但目前对胸腔注射的频率、剂量和频率尚无标准和共识。

4.2 贝伐单抗治疗脑转移瘤 大约20%的肺癌患者被发现有脑部症状。对于孤立性脑转移瘤，常在全身治疗后补充局部放疗，但放射性坏死的发生率为2%～10%[30]。由于抗血管生成药物会增加肿瘤组织的血管通透性，而脑血管壁薄本身会增加脑血管意外的风险，过去医学界普遍不推荐脑转移瘤患者使用贝伐单抗。肺癌。对贝伐单抗的逐渐了解发现两者之间没有相关性。贝伐单抗抑制血管生成，增加血管通透性，降低间质液压力，不仅减轻脑水肿程度，还能增加其他化疗药物的局部浓度，减少放射性脑坏死病灶的形成，提高治疗效果。[30]。研究结果表明，在未经治疗的脑转移和肺癌患者中，贝伐单抗+卡铂+紫杉醇组患者的中位PFS时间在治疗6个月后为6.7个月。有效率62.7%，中位OS​​时间16.0个月，临床治疗效果好，未发生明显不良反应[31]。贝伐单抗联合吉非替尼治疗肺癌脑转移患者也显示出显着的生存优势，且毒性可耐受[32]。综上所述，

4.3 贝伐单抗对肺功能的保护作用间质性肺病急性加重期（AE-ILD）是间质性肺病患者化疗期间最严重的并发症。死亡率约为 27.9%[33]。日本学者等[33]发现肺癌化疗联合贝伐单抗的患者AE-LID发生率明显低于未接受贝伐单抗的患者（0∶22.6%，P=0.037），但具体保护机制未知。VEGF的作用是矛盾的。贝伐单抗可以抑制肿瘤血管生成，但供血不足的组织会因缺氧而坏死，从而引起局部病灶纤维化。肺癌肺功能差的患者，虽然使用贝伐单抗后病情稳定，但肺功能继续下降。肺内血管压力过高会导致肺水肿甚至急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。血浆 VEGF 水平升高可预测 ARDS 预后不良，但过表达 VEGF 可减少肺损伤和纤维化，并具有肺修复作用 [34]。等[35]研究结果表明，降低血浆VEGF水平可改善肺氧合，为特发性肺纤维化患者的化疗提供新的治疗方向。但过表达的 VEGF 可以减轻肺损伤和纤维化，并具有肺修复作用[34]。等[35]研究结果表明，降低血浆VEGF水平可改善肺氧合，为特发性肺纤维化患者的化疗提供新的治疗方向。但过表达的 VEGF 可以减轻肺损伤和纤维化，并具有肺修复作用[34]。等[35]研究结果表明，降低血浆VEGF水平可改善肺氧合，为特发性肺纤维化患者的化疗提供新的治疗方向。

5 上皮-间质转化过程与贝伐单抗之间的联系

正常上皮细胞去分化，细胞间和细胞间间质的粘连消失，肿瘤细胞通过这个过程迁移和转移。这个过程称为上皮-间质转化，是可逆的。上皮细胞和间充质细胞常见的生物标志物是E-和波形蛋白[36]，这两种生物标志物的水平与肿瘤的发生、发展和免疫逃逸有关。E-含量增加，细胞间隙变窄，粘附增强，肿瘤细胞侵袭转移的可能性降低。

李等人。[37] 发现在膀胱癌患者中使用（抑制剂）后，E-钙粘蛋白水平降低，波形蛋白水平升高。等[38] 比较了 III/IV 期非鳞状细胞癌患者。在间充质表型患者中，顺铂+吉西他滨+贝伐单抗组患者的PFS时间明显长于贝伐单抗+厄洛替尼组。（P<0.01）；上皮表型患者的 PFS 时间在两组之间没有差异。推测为间充质表型患者（低 E-钙粘蛋白或高波形蛋白）对于上皮表型患者（低 E- 水平或高 水平），贝伐单抗联合 EGFR-TKI 对患者更有效，生存获益更大。

6 贝伐单抗的生物标志物

癌胚抗原、神经烯醇化酶等作为生物标志物参与肿瘤筛查和监测过程。然而，仍然没有贝伐单抗的预测标志物。已有报道循环血浆VEGF含量与肿瘤治疗效果有关[39]。没有一项研究显示强有力的结果支持肿瘤标志物和血管生成标志物，如胎盘生长因子、E-选择素、细胞间粘附分子、碱性成纤维细胞生长因子、VEGF-1 和 VEGF-2） 与贝伐单抗的关系, 大部分没有动态监测结果[40]。寻找贝伐单抗的预测性生物学指标，可以更好地评估治疗效果和后续监测。

7 展望

在过去的十年中，晚期疾病患者的全身治疗选择取得了实质性进展。有大量数据支持贝伐单抗可以延长晚期肺癌患者的 PFS 时间，但生存获益 (OS) 略有争议。几乎所有患者在贝伐单抗维持化疗期间疾病进展。贝伐单抗与靶向药物的联合在EGFR(+)患者中已取得明显的PFS获益，但毒性仍是阻碍联合用药的最大问题。贝伐单抗和 ICI 的组合才刚刚开始。相信随着医学的发展，贝伐单抗和免疫治疗或靶向治疗将成为指南的首选推荐方案。毕竟，临床上仍有少数肺癌患者有TKI和ICI适应症。大多数晚期肺癌患者只能接受常规化疗。因此，要改进贝伐单抗的一线联合治疗和维持方案的选择，还需要更多的真实世界数据。支持。

参考文献（略）