KRAS结直肠癌中贝伐单抗联合特罗凯治疗，给我们什么启示？

KRAS基因属于RAS基因家族。该家族还包括 NRAS 和 HRAS 等基因。当然，最主要的是KRAS基因。这种基因突变一旦驱动肿瘤增殖，后续治疗就非常困难，因为目前还没有针对这种基因突变的药物。但这种基因突变往往比较常见。

今天整理一份昨天新发表在《临床癌症研究》上的文件，就是贝伐单抗联合特罗凯治疗大肠癌，不管RAS基因有没有突变，都是有效的。这个用药逻辑能给我们什么启示？

结直肠癌患者常用的药物组合

结直肠癌患者最常见的基因检测是 KRAS 基因。如果KRAS基因是野生型，即没有突变，就用西妥昔单抗联合化疗的。如果KRAS基因有激活突变，由于KRAS基因位于EGFR基因的下游，不能使用EGFR蛋白大分子药物爱必妥，而使用贝伐单抗联合化疗。

这些药物在这里突出显示。

是一种针对表皮生长因子受体 EGFR 的蛋白质大分子药物，它需要冷链转运特性。

贝伐单抗是一种靶向血管内皮生长因子 VEGF 的蛋白质药物。特罗凯是一种小分子药物，可在室温下邮寄和运输，口服使用。

需要注意的是，EGFR和VEGF这两个信号通路有很多交叉点，所以药理学家希望同时抑制这两个信号通路。

但是，如果使用蛋白质类大分子药物爱必妥和贝伐单抗，即这两种信号通路的药物都是蛋白质类药物时，效果并不理想。

与贝伐单抗加化疗相比，加用西妥昔单抗并未提高患者生存率。对于有 KRAS 突变的患者，加用西妥昔单抗会降低无进展生存期。

但是，如果使用蛋白质类大分子药物爱必妥和贝伐单抗，即这两种信号通路的药物都是蛋白质类药物时，效果并不理想。

与贝伐单抗加化疗相比，加用西妥昔单抗并未提高患者生存率。对于有 KRAS 突变的患者，加用西妥昔单抗会降低无进展生存期。

贝伐单抗联合特罗凯的意义

然而，这条路似乎并没有完全被封锁。研究人员发现，如果将EGFR通路的蛋白质大分子药物西妥昔单抗换成小分子靶向药物特罗凯，特罗凯和贝伐单抗可以起到增强作用。也就是说，虽然都是EGFR靶向药物，但爱必妥和特罗凯还是有区别的。

爱必妥与癌细胞的EGFR蛋白结合，然后通过细胞内吞作用和溶酶体降解降低癌细胞的EGFR蛋白密度，而特罗凯进入细胞，不降低癌细胞。所示的 EGFR 蛋白密度抑制了整个 EGFR 蛋白储存库。

结直肠癌中的 VEGF 和 EGFR 信号通路广泛相关，然而，针对 VEGF 和 EGFR 的蛋白质-大分子药物组合无效，尤其是对 RAS 突变的患者。

今天的一项新研究表明，用小分子药物特罗凯代替 EGFR 单克隆抗体西妥昔单抗显示出更好的结果，无论 RAS 基因是否发生突变。

今天的一项新研究表明，用小分子药物特罗凯代替 EGFR 单克隆抗体西妥昔单抗显示出更好的结果，无论 RAS 基因是否发生突变。

如下图所示，贝伐克联合特罗凯在小鼠模型中减小了肿瘤病变的大小。

这里的主要机制是：

如果癌细胞用贝伐单抗治疗，活性磷酸化的EGFR在肿瘤细胞和肿瘤相关内皮细胞中积累，EGFR信号通路被激活，特罗凯可以抑制，而爱必妥只能在没有突变的情况下起作用在 RAS 基因中，特罗凯忽略了 RAS 基因的突变状态。

如果癌细胞用贝伐单抗治疗，活性磷酸化的EGFR在肿瘤细胞和肿瘤相关内皮细胞中积累，EGFR信号通路被激活，特罗凯可以抑制，而爱必妥只能在没有突变的情况下起作用在 RAS 基因中，特罗凯忽略了 RAS 基因的突变状态。

如上所示，贝伐克与特罗凯联合使用显着减少了活化的 EGFR 蛋白，红色信号显着降低，蓝色细胞核增多。

结语

鉴于本文的专业性，我在此为大家整理一下。

本周一，我们报道了贝伐单抗联合特罗凯或易瑞沙的研究，可显着延长患者的无进展生存期（贝伐单抗辅助EGFR靶向药物，脑部病变控制率提高86%）。时至今日，这种药物组合仍在使用，但用于大肠癌的研究，绕过了RAS基因突变。这是一项非常令人惊讶的研究，也给许多患者带来了希望。

虽然还没有正式投入临床使用，但是给了我们很多启发，尤其是这些药物都是临床获批的，而且贝伐克和特罗凯也在医保范围内。

还有一点需要提醒。说到EGFR，我们似乎只知道怎么做一个测试，以及相应的药物比如特罗凯和易瑞沙，或者特瑞沙。然而，EGFR是与癌症发生相关的关键基因。事实上，我们对这个基因还不够了解。

如上所示，EGFR 影响的信号通路以及围绕这些信号通路的药物和治疗研究将是我们战胜癌症所需的路径。

如上所示，EGFR 影响的信号通路以及围绕这些信号通路的药物和治疗研究将是我们战胜癌症所需的路径。

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