易瑞沙替尼治疗非小细胞肺癌的药物性肝毒性直到最后一次

观察长期服用易瑞沙/吉非替尼治疗非小细胞肺癌的药物性肝毒性。对101例接受口服吉非替尼治疗3个月及以上的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的资料进行回顾性分析。吉非替尼给药的中位持续时间为 14 个月（3-60 个月）。肝功能异常40例（39.6%），其中I级肝毒性30例（29.7%），II级6例（5.9%） , III 级 4 例 (4.0%)。在整个队列中，从开始口服吉非替尼到出现肝功能障碍的中位时间为 4 个月（范围为 1-23 个月）。P= 0.012)。在 32 名患者中 (32/40)，肝功能异常通过保肝治疗得到解决，

易瑞沙/吉非替尼治疗和实验室评估

吉非替尼以每天 250 毫克的标准剂量口服给药。开始吉非替尼治疗后一、第三、个月三、应定期检查肝功能，随后每2-3个月进行一次随访。所有患者在基线访视时都接受了乙型肝炎病毒表面抗原和丙型肝炎病毒血清学检测。肝毒性根据美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准3.第 0 版进行分级。丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶 (ALP) 的 I、II、III、IV 级毒性水平定义为 < @1.0~2.5次，2.5~5.0次，5~10次，超过10次为正常上限（ULN）。总胆红素水平增加 <@1.0-<@1.5 倍，<@1.5-2.5 倍，2.5-5。I、II、III 和 IV 级分别定义为 ULN 的 0 倍和 5 倍。I级和II级肝毒性被定义为轻度肝毒性，而III级及更高毒性被定义为严重。

肝毒性的管理

一旦确定肝损害，将给予患者保肝治疗，包括甘草酸、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、腺苷甲硫氨酸1、4-丁二磺酸盐、维生素和辅酶。在这项研究中，轻度肝毒性患者继续接受吉非替尼治疗。解决方案包括保肝药物、减少伴随用药（如中药、增强免疫力药物、抗生素和感冒药），以及加强监测。相比之下，有严重肝毒性的患者停止吉非替尼治疗，直到肝保护药物后肝功能恢复到 I 级或正常水平。此外，吉非替尼治疗因任何 4 级非血液学毒性而停止。

从易瑞沙/吉非替尼治疗开始到最后一次随访和吉非替尼停药后长达 12 周，对所有患者进行监测。吉非替尼给药期间出现肝功能障碍的时间定义为从开始吉非替尼之日到检测到肝毒性的时间。吉非替尼给药的持续时间用于划分两个亚组，截止日期为 14 个月。χ2 或精确检验用于比较这两个亚组之间临床病理变量和肝功能障碍的发生率。

肝毒性的发生率和发生肝毒性的时间

易瑞沙/吉非替尼治疗的中位时间为14个月（3-60个月），中位随访时间为17个月（6-63个月）。在吉非替尼给药和随访期间，40 名患者 (39.6%) 出现肝功能异常。转氨酶升高是最常见的吉非替尼诱导的肝脏异常（28.7%）。在 10 名患者中观察到总胆红素升高 (9.9%)。最常见的是直接和间接胆红素升高（5/10），2名患者直接升高，3名患者间接升高。本组患者均无胆红素升高）。观察到 4 级肝毒性。总体而言，吉非替尼给药后观察肝功能障碍的中位时间为 4 个月（1-23 个月）。中位等级 I、II、

据报道，超过 1000 种药物会导致急性或慢性肝损伤。我们的研究结果表明，肝毒性是长期口服易瑞沙/吉非替尼期间常见的不良事件。大多数表现为转氨酶升高（28.7%），多为轻度升高（24.7%），其次是胆红素升高（9.9%）和ALP升高（3.@ >0%）。

转氨酶升高是吉非替尼诱导的肝损伤最常见的实验室证据。据报道，在亚洲高达 9.4% 的 III 级或更差患者中，吉非替尼诱导的转氨酶严重升高。然而，来自日本研究的数字往往要高得多。报告的转氨酶异常高于 III 级的比例分别为 26.3% 和 24%。在我们的研究中，28.7% 的患者被诊断为转氨酶升高，只有 4 名患者 (4.0%) 为 III 级。由于测量肝功能的时间点不同以及患者群体的异质性，很难比较不同研究中肝毒性发生率的差异。此外，很少报道升高的 ALP 或胆红素，而在我们的研究中，3.0% 的患者观察到 ALP 升高，9.9% 的患者观察到胆红素升高（主要是直接和间接胆红素同时升高）。结果表明，吉非替尼还可能通过破坏肝细胞来诱导胆红素增加。

关于吉非替尼给药期间发生肝损伤的时间段的数据有限。在一份病例报告中，患者在吉非替尼治疗 8 周后出现转氨酶显着升高，2 个月后肝功能恢复正常。在我们的研究中，患者在 1 至 23 个月（中位数 4 个月）内出现肝损伤，I、II 和 III 级肝毒性的中位数为 5、3.5 和 2.5月，表明有严重肝损伤的趋势。发生在吉非替尼给药的早期阶段。结果与日本研究的结果一致，其中大多数不良事件发生在 3 个月内。

据我们所知，没有研究表明肝毒性的发生率随着易瑞沙/吉非替尼给药的持续时间而增加。在我们的研究中，治疗超过 14 个月的组肝毒性发生率远高于治疗不到 14 个月的组（52.0 vs. 27.5%， P=0.012）。这一结果的机制尚不清楚。吉非替尼对人血浆中观察到的主要代谢物 n-去甲基吉非替尼的催化作用。 等人。据报道，减少吉非替尼在受到抑制时的功能可能部分解释了吉非替尼诱导的肝毒性。有几份报告显示基因型和吉非替尼清除率与强代谢之间的关系 与弱代谢者相比，吉非替尼的几何平均曲线下面积和血浆峰浓度在弱代谢者中较高。因此，在具有功能障碍遗传背景的患者中，活性降低可能导致吉非替尼严重过量，从而增加吉非替尼非替尼诱导的肝毒性的发生率。然而，由于该研究的回顾性，该研究中伊鲁替尼的活性未知。因此，需要进一步的研究来明确确定机制。我们的研究表明，长期服用 Irex 应密切监测 sabd/吉非替尼患者的肝功能。