EGFR突变和ALK重排非小细胞肺癌，脑转移的生物学原理

对于 EGFR 突变和 ALK 重排的非小细胞肺癌 ()，脑转移 (BM) 是诊断和复发的第二常见部位。BM 在整个疾病过程中发生在 25% 至 50% 的患者中。BM 发生在 30% 至 60% 的 EGFR 突变患者和 40% 至 70% 的 ALK+ 患者中。

BM 影响生存率和生活质量，预期生存期 (OS) 为 3 至 15 个月。放射治疗是治疗脑转移瘤的基石，因为药物难以穿透血脑屏障 (BBB)。全脑放疗 (WBRT) 一直是不适合手术或 SRS 的患者的首选。近年来，靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对颅内病灶有显着疗效，脑脊液（CSF）药物浓度有所增加。

来自英国的研究人员对脑转移瘤放疗联合靶向药物治疗的生物学基础、临床研究数据和临床问题进行了综述，文章发表于。

放疗联合靶向治疗脑转移瘤的生物学原理

1.脑-脑屏障和脑转移

BBB 是循环系统和脑脊液之间的屏障。大多数化疗药物和分子靶向药物是亲水性大分子，不能进入中枢神经系统（CNS）。此外，BBB 高表达药物外排泵，如 P-糖蛋白和多药耐药蛋白 (MRP)，可减少药物进入。

转移可以改变血脑屏障的结构和功能，改变血管通透性和药物外排泵的表达。尽管有 BBB 保护，药物仍然是脑转移瘤的重要治疗方法。

2. 靶向药物中枢神经系统通透性

TKI 多为小分子化合物（<50Da），脑脊液药物浓度低至中等。厄洛替尼脑脊液浓度为血浆浓度的2.8%～5.1%，已超过中位抑制浓度值。与厄洛替尼相比，吉非替尼和克唑替尼的脑脊液浓度较低。新开发的是第一代EGFR TKI，对BBB具有高渗透性，不受药物外排泵的影响，CSF浓度高于目前批准的EGFR TKI。第二代ALK抑制剂色瑞替尼和艾乐替尼增加了CNS通透性，有效率高于克唑替尼。增加药物的脂溶性、抑制药物流出蛋白或大剂量脉冲给药可增加脑脊液药物浓度。

贝伐单抗是单克隆抗体，是大分子，理论上不能通过血脑屏障，但大量数据支持贝伐单抗可以进入脑脊液。

3.放疗对血脑屏障通透性的影响

内皮细胞是 BBB 最重要的结构，脑放疗通过两种途径破坏内皮细胞，早期（<24 小时）神经酰胺诱导的细胞凋亡和晚期（≥72 小时）DNA 损伤诱导的有丝分裂死亡。放疗后生物学效应持续1周至1个月。局部脑放疗或 WBRT（20-30 Gy，每次 2 Gy）会影响 BBB 的通透性。目前，立体定向放射外科（SRS）尚无确切证据，单次10 Gy以上的剂量可能会破坏BBB。

尽管 WBRT 治疗肺癌脑转移瘤的临床数据不一致，但局部和全脑放疗可以增加 BBB 通透性。

4.靶向药物的辐射增敏

放射增敏是联合靶向治疗的基础。TKI 降低了过度表达 EGFR 的野生型细胞的放射抗性，并增加了 EGFR 突变细胞的放射敏感性。

EML4-ALK融合导致ALK酪氨酸激酶通过MAP和PI3K/Akt通路异常激活，但关于ALK对放射敏感性影响的研究较少。在 ALK+ 细胞系中，放射疗法与克唑替尼联合可更好地抑制肿瘤生长和微血管密度。

有许多关于抗血管生成放射增敏的研究。肿瘤微环境中的缺氧导致 HIF1α 和 VEGF 的上调，血管生长增加以缓解肿瘤缺氧，抗血管生成药物使血管“正常化”，再氧化以提高放射敏感性。放疗后肿瘤细胞分泌的血管生成生长因子减少，促进内皮细胞凋亡。

放疗联合靶向治疗的临床研究

1. EGFR 抑制剂

厄洛替尼联合放疗是研究最多的，I 期剂量递增（每天 100 毫克或 150 毫克）不会增加神经毒性。在后续II期研究中，厄洛替尼联合WBRT治疗40例肺癌BM患者，中位OS​​为11.8个月（8例EGFR野生型OS9.@ >3 个月，9 例 OS 突变患者 19.@>1 个月）。III期RTOG 0320研究，替莫唑胺、厄洛替尼联合WBRT+SRS，结果显示替莫唑胺组、厄洛替尼组和放疗组的中位OS分别为6.3个月，6.分别为1个月和1个月3.4 个月，联合药物生存期缩短，3 级或更高级别的毒性增加，但该研究动力不足且未分析遗传状况。在研究中，80 名多发脑转移患者随机接受 WBRT ± 厄洛替尼，联合治疗改善了 PFS 和 OS。对 8 项前瞻性研究（980 名患者）的荟萃分析显示，EGFR-TKI 的联合使用提高了反应率、颅内进展时间和 OS，但未按遗传状态分层。

2. ALK 抑制剂

没有关于 ALK 抑制剂联合 RT 的前瞻性数据。一项对 90 例 ALK+ 脑转移患者（克唑替尼 84 例，色瑞替尼 21 例）的多中心、回顾性分析，大多数患者接受了 WBRT 或 SRS，联合治疗后的中位 OS 为 49.@>5。ALK 抑制剂治疗前诊断脑转移的 OS 明显长于治疗期间脑转移患者（54.8 个月 vs 28.4 个月）。

3.抗血管生成药物

贝伐单抗联合 WBRT 的 I 期研究表明，3 个周期的剂量递增（每 2 周 5、10 和 15 mg/kg）没有发生 3 级或更高的毒性。

临床靶向治疗联合脑放疗需要解决的问题

1.根据突变状态进行治疗

没有关于驱动基因阳性靶向治疗是否与放疗（RT）相结合的数据。EGFR 状态可预测 TKI 的颅内有效性。靶向药物对颅内和颅外病灶的疗效存在差异，有报道不一致率为30%，颅内病灶再活检困难。

2.联合治疗时机

靶向治疗和放疗联合的时机尚不清楚。考虑到放疗的生物学特性，靶向治疗应提前或最迟与放疗同时使用，以提高放疗敏感性，大多数研究选择同时给予。Lind教授的研究表明，放疗前一周使用厄洛替尼可以使细胞周期同步，稳定脑脊液中的药物浓度。

靶向治疗将使用多长时间？放疗改变血脑屏障通透性，脑脊液药物浓度在放疗后1个月最高。在驱动基因阳性患者中，放疗联合TKI治疗后，TKI被使用到不能耐受毒性、疾病进展或死亡的程度。TKI治疗期间出现脑寡转移，需考虑放疗期间是否停用TKI。一般来说，联合治疗可以提高疾病控制率，且毒性可接受。

3.在驱动阳性肺癌中可以忽略或延迟 WBRT 吗？

考虑到WBRT的神经毒性，TKI治疗可以作为不适合局部治疗的无症状脑转移瘤的首选，但治疗的合理性仍有待研究。无症状 BM 的化疗、延迟 WBRT 时间不影响生存。在目标时代，由于颅内效率高，WBRT可以被忽略或推迟。

第一代 EGFR-TKI 在非选择性人群中的颅内缓解率为 10% 至 70%，在突变人群中为 70% 至 90%。28例EGFR突变脑转移患者颅内缓解率为83%，疾病控制率为93%，PFS6.6个月，OS 15.6个月。第二代 TKI 阿法替尼的 3 和 LUX LUNG 6 研究包括 81 名 BM 患者，显示阿法替尼组的 PFS 显着长于化疗组（5.4 个月 vs.8. 2个月）。ALK+ 研究显示，克唑替尼组 24 周颅内病变控制率为 56%，化疗组为 25%。和研究，275 名基线无症状脑转移患者，109 名未接受放疗的患者和 166 名接受脑放疗的患者，两组12周颅内病变控制率分别为56%和62%，总体颅内缓解率分别为18%和33%。颅内 TTP 为 7 个月和 13.2 个月。克唑替尼能控制颅内病变但持续时间不长，而新一代ALK抑制剂颅内有效率可达35%～100%。

贝伐单抗可安全有效地治疗肺癌脑转移瘤。贝伐单抗联合化疗治疗轻微脑出血的IIg期研究。在贝伐单抗联合化疗的II期研究中，颅内和颅外缓解率分别为61.2%和64.2%，PFS6.3个月，1例1级脑出血不需要特殊治疗。

总结

单一或寡转移考虑局部治疗，例如 SRS，对于少于 10 个脑转移是安全的。对于不适合局部治疗的患者，WBRT保护海马可以降低神经毒性。靶向治疗穿透血脑屏障的能力增强，显着改善了脑转移瘤的预后。对于驱动基因阳性的患者，放疗联合靶向治疗策略可用于颅内转移患者的管理。免疫治疗对肺癌脑转移有效，目前脑放疗联合免疫治疗的研究较少。

在精准医疗时代，需要区分受益于联合治疗的脑转移瘤人群，并根据分子状态、组织学和临床数据（PS评分、胸部和其他颅外转移瘤、脑转移瘤数量）。