1.原发性肺癌脑转移的现有治疗措施，值得深入探讨！

作者：施静、魏东、褚云倩、李立新，南京医科大学第一附属医院

肺癌是世界上发病率最高、临床治疗效果差的恶性肿瘤。2018年全球肺癌新发病例约204万例，占总数的11.6%，肺癌死亡约176万例，占18.4%，排名首先，其中肺癌脑转移是肺癌患者死亡的主要原因之一。

随着人口老龄化、影像技术发现微小病灶能力的提高，以及化疗或靶向药物的渗透破坏血脑屏障，肺癌脑转移的发生率不断上升。肺癌脑转移是最常见的脑转移类型。大约20%～56%的肺癌患者会发生脑转移，明显高于乳腺癌、黑色素瘤和肾癌。其中，不同组织类型肺癌脑转移的发生率也不同。研究表明，在非小细胞肺癌（呃，）中，肺鳞癌、腺癌和大细胞癌脑转移的发生率分别为6%、11%和11%。12%；在小细胞肺癌（SCLC）中，

肺癌脑转移的现有治疗主要包括手术、全脑放疗（py、WBRT）和化疗。随着精准医疗的发展，立体定向放射外科（gery，SRS）、靶向治疗和免疫治疗成为新兴领域。越来越多的临床经验证实，它们可以不同程度地延长患者的生存期，改善患者的症状。和生活质量值得探索。

1.原发性肺癌的治疗

肺癌主要分为两大类：SCLC和SCLC。Ⅰ、Ⅱ期患者，标准治疗为肺叶切除+淋巴结清扫+铂类双药化疗；如果患者不能手术，可以采用放疗联合化疗。对于Ⅲ期且无基因突变的患者，主要采用放疗联合化疗或单一免疫治疗。常用的化疗方案包括含铂双药方案（顺铂、卡铂、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨）和卡铂+紫杉醇+贝伐单抗三药化疗方案，常用的免疫检查点抑制剂（ICIs）有、、、 .

对于有基因突变的IV期患者，建议选择合适的靶向药物进行个体化治疗。常见的突变基因有表皮生长因子受体（r，EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（nase，ALK），分子靶向药物包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tors，EGFR-TKI）和ALK-TKI。

对于EGFR基因突变的患者，常用的靶向药物有（厄洛替尼、吉非替尼等），对于ALK基因突变的患者，推荐使用克唑替尼。对于 SCLC 患者，由于其对化疗的敏感性，化疗是 SCLC 患者的主要治疗方法。常用的化疗方案有顺铂/卡铂+依托泊苷/伊立替康、依托泊苷+洛铂、拓扑替康单药。

2.肺癌脑转移瘤的治疗

肺癌脑转移包括实质转移和脑膜转移。脑实质转移最常见的部位是大脑半球，其次是小脑和脑干。脑膜转移较脑实质转移少见，但预后较差。

2.1手术治疗

肺癌脑转移瘤的手术指征为：①≤3个转移瘤；②直径≥3cm有水肿或肿块；③转移灶位于颅后窝伴脑积水；④无或控制全身活动性全身疾病，（，KPS）评分≥60。手术切除是治疗单发脑转移瘤最有效的方法，可迅速缓解颅内高压和脑水肿引起的压迫症状，减少局灶性神经功能缺损和癫痫。随后的全身治疗提供了条件。但肺癌脑转移主要为多发转移，手术治疗效果不佳，术后局部复发率高达5%～40%。对于这类患者，虽然手术可以带来一定的益处，但预后仍然不好。好的。对于脑膜转移的患者，可以通过植入储液袋进行脑室内化疗。如果患者有交通性脑积水，可采用侧脑室-腹腔分流术来缓解脑积水症状，但可能导致肿瘤腹膜转移。

2.2放射治疗

放射治疗主要包括WBRT和SRS。以往，WBRT是肺癌脑转移瘤的标准治疗方法，但WBRT治疗后，神经认知功能下降，甚至出现放射性脑坏死。SRS由于其颅内靶点定位精确、创伤小、损伤小、安全快捷、神经毒性小等优点，逐渐取代WBRT。但 SRS 是否优于 SRS+WBRT 联合应用仍有争议：SCH 等人提出联合应用组的总生存期（OS）长于 SRS 单用组，因为单独使用 SRS 会增加新转移的风险。

SRS 是否比 WBRT 具有优势尚未得到证实，目前正在对 4 到 10 个转移灶进行研究（ ）。另外值得一提的是，WBRT联合靶向治疗等研究显着改善了脑膜转移患者的预后。

2.3全身化疗

由于血脑屏障的存在，化疗对肺癌脑转移的作用有限，常用于不能接受手术或放疗的患者。全身化疗的效果通常与原发肿瘤对化疗的敏感性有关。SCLC 脑转移瘤对化疗更敏感。常用药物有依托泊苷、紫杉醇、培美曲塞、顺铂等。转移性化疗无效，对脑转移灶疗效轻微的药物方案有顺铂+培美曲塞/长春瑞滨/紫杉醇。SCLC 脑转移患者在联合放射​​治疗时对化疗药物更敏感，但是，由于癌症的侵袭性，这种治疗不会影响 OS。

2.4靶向治疗

2.4.-TKI

对于EGFR基因突变的脑转移患者，研究表明第一代TKI（厄洛替尼、吉非替尼等）缓解率可达50%~80%，治疗后患者无进展生存期（-、 PFS ) 为 6 至 12 个月，OS 为 15 至 22 个月。然而，一些患者由于再突变而对第一代TKI产生耐药性。此时的第三代TKI（奥希替尼）因其靶向突变的能力和更强的血脑屏障通透性而对第一代TKI的耐药性更强。TKI对中枢神经系统（CNS）病变的缓解率更高，更适合第一代药物治疗后出现进展的脑转移患者。

其他研究表明，奥希替尼治疗后患者的缓解率为80%，PFS为18.9个月，18个月生存率为83%。还有其他治疗EGFR突变脑转移的药物，如高效穿透血脑屏障的-3759和另一种抑制突变的药物阿维替尼。但由于奥希替尼，他们各自的未来发展尚不清楚。

2.4.2ALK-TKI

在 ALK 基因突变的脑转移患者中，第一代 ALK 抑制剂（克唑替尼）的缓解率仅为 18%，而新的 ALK 抑制剂（色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼）可通过增强血容量提高其缓解率-脑屏障通透性。具体而言，在最近的一项大型 III 期试验中，色瑞替尼在有或没有脑转移的患者中表现出比化疗更高的颅内活性和更长的 PFS。

其他研究显示，艾乐替尼治疗后患者缓解率为81%，PFS为25.7个月，OS未见报道。另一项 III 期研究证实，艾乐替尼和布加替尼在改善全身和中枢神经系统疗效方面比克唑替尼更有效。 是一种高效、选择性和渗透性 TKI，对大多数对克唑替尼耐药的突变表现出临床效果，其中 42% 有颅内反应。

2.5免疫疗法

肺癌脑转移的免疫治疗逐渐成为研究的焦点。尽管目前的前瞻性试验有限，但初步研究结果证明了免疫疗法对肺癌脑转移的疗效。现在ICIs主要分为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(--4,)()、程序性死亡受体1(,PD-1）(,)和程序性细胞死亡-配体1(,PD-L) 1）() 抑制剂。ICIs 在没有基因突变的后期研究中取得了很大进展。

是一种获批的二线治疗，在以色列进行了一项回顾性研究，研究对象为接受单药联合治疗且中位 OS 无显着差异的有和无脑转移患者（7.0 个月 vs. 5.2个月，P=0.5），表明颅内和颅外病变都可以从 ICI 中获益。另一项研究表明，脑转移患者治疗后的 OS 是多西他赛化疗的两倍（2< @0.1 个月与 11.9 个月）。

因此，对于稳定且无症状的脑转移瘤患者来说，它是一个不错的选择。在一项评估黑色素瘤脑转移瘤疗效的 II 期试验中，18 名黑色素瘤患者中有 4 名（22%）和 18 名患者中有 6 名（33%）出现部分缓解，其中 4 名患者在术后颅内病变完全缓解治疗。一项 III 期研究表明，与铂类化疗相比，PFS 和 OS 得到改善，毒性更小。

SRS 和 WBRT 联合免疫治疗方案也已被使用，并显示出协同效应，改善了缓解率。尽管一些小型回顾性研究表明这种组合是安全有效的，但仍需要评估放射性坏死的风险。

3.总结与展望

随着研究的深入，肺癌脑转移瘤的治疗取得了一些进展。治疗方案多种多样，但治疗效果尚未达到理想目标，预后仍较差。从临床角度来看，多学科团队合作至关重要。手术在肺癌脑转移瘤治疗中的作用已得到广泛认可，尤其是单发灶，手术切除被认为是肺癌脑转移瘤治疗的基石。对于不能手术的患者，可以考虑放化疗、靶向治疗、ICIs等联合治疗。

对于化疗敏感的小细胞肺癌，推荐化疗或化疗+放疗。对于基因突变的晚期患者，选择合适的靶向药物进行个体化治疗。此外，免疫疗法已经彻底改变了治疗方法，并有可能改变肺癌脑转移瘤的护理标准。但与脑实质转移患者相比，肺癌和脑膜转移患者的生存时间较短，尤其是症状明显的患者，可能需要类固醇激素来缓解症状。因此，免疫治疗对肺癌软脑膜转移患者的疗效不佳，尚需进一步研究。

资料来源：石晶、魏东、褚云倩、李立新。肺癌脑转移瘤的治疗现状[J]. 中国神经精神病学杂志, 2019, 45(11):701-704.