EGFR激活关键的致癌信号通路，晚期肺癌患者的福音

肺癌已成为肿瘤死亡的第一大原因。DNA测序技术的进步提高了对肺癌的认识。肺腺癌中最常见的驱动基因是 KRAS (32%) 和 EGFR (11%)。表皮生长因子受体 (EGFR) 是酪氨酸激酶受体家族，在包括肺癌在内的多种肿瘤中均有表达。EGFR 通过激活关键的致癌信号通路（包括 Ras-Raf-Mek 和 PI3K-Akt-mTOR）参与肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成。EGFR抑制剂的应用显着提高了晚期肺癌患者的生存率，开启了肺癌个体化治疗的时代。

01 状态

靶向 EGFR 的疗法包括 EGFR-TKI 和 EGFR mAb。

第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂

1. 吉非替尼

在一线治疗中，3项研究（和）显示，在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（）患者中，吉非替尼与化疗相比显着改善了PFS和ORR，但OS无显着差异。一项IV期研究显示，吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变患者的中位无进展生存期（PFS，mPFS）为9.7个月，ORR为50.0% . 该研究侧重于接受吉非替尼和化疗的患者，结果表明再次给予吉非替尼仍然有效。

2. 厄洛替尼

厄洛替尼用于一线治疗的主要证据来自、、和研究。与铂类双药化疗相比，厄洛替尼显示出更好的 mPFS 和 ORR，但没有 OS 获益。

3. 埃克替尼

埃克替尼是国内生产的第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），仅在中国人群中进行了研究。研究证实，在EGFR突变晚期患者的一线治疗中，埃克替尼较化疗提高了患者的mPFS。研究发现，埃克替尼在二线治疗的 PFS 方面表现出不劣于吉非替尼。

第二代EGFR-TKI

1. 阿法替尼

阿法替尼在该领域的研究数据主要来自LUX系列研究，包括LUX-Lung 3/6/7/8等。在一线治疗中，阿法替尼显示出优于化疗的PFS获益，改善ORR，改善患者的生活质量，并对罕见的 EGFR 突变（例如，、、、）有显着影响。与吉非替尼或厄洛替尼相比，阿法替尼延长了患者的 PFS 和 OS。LUX-Lung 8 研究确立了阿法替尼作为肺鳞状细胞癌的二线治疗。此外，在对二代EGFR-TKI耐药的无突变患者中，阿法替尼仍能取得临床获益。

2. 达克替尼

达克替尼一线治疗晚期疗效明显优于吉非替尼，患者mPFS为14.7个月，中位生存时间（OS，mOS）为34. 1 个月，30 月 OS 率为 56.2%。在二线及以上治疗中，1009和BR.26研究均发现达克替尼与厄洛替尼疗效相近。

第三代EGFR-TKI

1. 奥希替尼

奥希替尼是一种不可逆的抑制剂，通过位于 ATP 位点的残基与 EGFR 结合。

在一线治疗中，研究发现奥希替尼显着提高了患者的生存率。与第一代TKI相比，奥希替尼组mPFS为18.9个月；两组的ORR相近，奥希替尼组mDoR为17.2个月，mOS为38.6个月。EGFR罕见突变患者mOS为8.9个月，其中患者mOS为19.3个月，19外显子插入（19 exon ins）患者出现长达3个月治疗后16.8个月部分缓解（PR）。本研究中罕见EGFR突变人群的临床获益低于敏感突变患者，需进一步前瞻性研究证实。

在二线治疗中，AURA 研究表明，对于 EGFR-TKI 治疗后发生突变的患者，奥希替尼明显优于化疗。奥希替尼组ORR为62%，疾病控制率（DCR）为90%，mPFS为1.2.3个月。

奥希替尼三线治疗也有优势，其mPFS和ORR明显优于多西他赛+贝伐单抗。

2. 阿美替尼

阿美替尼是国内唯一上市的第三代EGFR-TKI。在我们课题组进行的一项II期临床研究中，阿美替尼用于治疗局部晚期或转移性EGFR突变阳性患者，结果显示出更好的临床获益，ORR为52%，DCR为92%， mPFS。11个月。

3. 其他第三代 EGFR-TKI

福美替尼和福美替尼是国产第三代EGFR TKI，对突变患者的治疗有很好的疗效，对无症状性脑转移瘤（BM）也能取得很好的疗效。其他高效选择性的第三代EGFR抑制剂（如TAS-121、等）正在开发中。

第四代 EGFR TKI

它是第一个第四代EGFR抑制剂，其与ATP位点的结合不依赖于Cys 797，从而克服了/突变患者的耐药问题。临床前研究发现，与西妥昔单抗治疗EGFR三重突变（/）有显着的协同作用。

JBJ-04-125-02是在抑制活性更强的基础上开发的小分子变构抑制剂。临床前研究表明，JBJ-04-125-02作为单药表现出更好的抑瘤效果。与+西妥昔单抗相比，奥希替尼+JBJ-04-125-02毒性更低，抗肿瘤活性更强。

( ) 是一种选择性双靶点 (ALK/EGFR) 抑制剂，在获得性耐药突变患者中的 ORR 为 25%。布加替尼联合西妥昔单抗在EGFR//三突变患者中显示出良好的疗效，因此布加替尼有望克服耐药性，成为第四代EGFR-TKI。

EGFR单克隆抗体

EGFR-TKI 靶向 EGFR 受体的细胞内结构域，而 EGFR 单克隆抗体结合 EGFR 受体的细胞外结构域以阻断该信号通路。EGFR单克隆抗体通常与化疗联合使用。

1. 西妥昔单抗

在一线治疗中，SWOG、FLEX等研究表明，西妥昔单抗+化疗与单纯化疗或放化疗相比，显着提高了患者的PFS和OS。但在二线及以上治疗中，西妥昔单抗+化疗并未提高生存率，且AEs显着增加。

2.

该研究发现化疗加化疗和单独化疗之间的生存率没有显着差异。研究表明，与化疗相比，一线使用西妥珠单抗+化疗可显着提高IV期肺鳞癌患者的生存率。

3.

对于晚期患者，与化疗相比，一线使用联合化疗并没有提高疗效，反而增加了AEs。

4.

在晚期患者中，二线联合化疗与单纯化疗相比可以改善ORR和mOS，但差异无统计学意义。

5.

-研究中，+顺铂/长春瑞滨+胸部放疗治疗局部晚期有效，ORR为70%，mPFS为11.1个月。目前大部分临床研究表明EGFR单克隆抗体联合化疗是安全的，但生存获益并不明显。未来的研究将集中在发现有效的预测性生物标志物以选择可能受益的人群。

02 机会

联合治疗

1. 与抗血管药物合用

与单用厄洛替尼一线相比，厄洛替尼联合贝伐单抗可提高患者生存率，1年PFS率为55%，但PFS获益并未体现在OS中。研究表明，与单药 TKI 治疗相比，厄洛替尼联合治疗可显着改善患者的 PFS 和 DCR。阿法替尼+贝伐单抗治疗对EGFR突变获得性耐药患者临床疗效良好，DCR为90.7%。

2. 结合化疗

在一线治疗中，与化疗或单药吉非替尼相比，化疗加吉非替尼显着改善了 PFS 和 OS。Xu等人在一项EGFR敏感突变肺腺癌的研究中，培美曲塞+卡铂+埃克替尼组的PFS、ORR和DCR明显优于单独埃克替尼组。二线治疗中，与单纯化疗相比，吉非替尼联合化疗并未改善患者的mPFS，OS更差，提示肿瘤进展后在化疗的基础上继续使用第一代TKI可能导致临床疗效更差结果结束。杨等人。发现对第一代 TKI 耐药的患者继续使用既往 TKI 联合 S1 化疗是安全有效的。

3. 结合免疫疗法

在EGFR突变晚期患者中，纳武利尤单抗+厄洛替尼的ORR为15%，24周PFS率为48%，最长DoR为38.2个月。虽然免疫治疗加 EGFR-TKI 显示出良好的初步疗效，但 AE 的发生率也较高。因此，对 PD-L1 以外的其他生物标志物的研究可能有助于选择合适的患者进行联合免疫治疗。

4. 不同EGFR抑制剂的联合治疗

在一项 Ib 期研究中，阿法替尼 + 西妥昔单抗对第一代 TKI 获得性耐药且在阿法替尼治疗后再次进展的患者有效，ORR 为 11%，mPFS 为 2.@ >9 个月。

5. 其他联合疗法

厄洛替尼与抗激素药物氟维司群联合使用可改善患者的 PFS 和 OS。厄洛替尼联合用药（MET 抑制剂）提高了患者的生存率，并且比单独使用厄洛替尼的耐受性更好。在 ECOG-1512 中，与单独使用厄洛替尼相比，单独使用卡博替尼和厄洛替尼加卡博替尼可显着改善 PFS。

辅助/新辅助治疗

本研究比较了吉非替尼和化疗对术后患者的疗效。吉非替尼组的中位无病生存期（DFS）明显长于化疗组，OS无显着差异。因此，吉非替尼在具有 DFS 益处的患者中的生存优势并未转化为 OS 益处。厄洛替尼将根治性切除率提高至68.4%，病理缓解率为21.1%，ORR为42.1%，mDFS为10.3 个月，操作系统是 51.6 个月。研究中，西妥昔单抗+顺铂+多西他赛治疗组51.3%的患者术前达到PR，8%的患者术后确认病理完全缓解，mPFS为22. @>5个月，未达到mOS，

术后辅助治疗

EVAN 研究表明，与化疗相比，厄洛替尼改善了 2 年 DFS 率。在该研究中，厄洛替尼组既没有达到 mDFS 也没有达到 mOS。与历史数据相比，2年DFS率提高，复发率降低，复发后再次接受厄洛替尼治疗的患者具有持久获益。最新研究结果显示，奥希替尼1、2、3年DFS率分别为97%、89%、79%，远高于安慰剂组；肿瘤复发或死亡风险降低79%，OS结果值得期待。

03 挑战

EGFR TKI 耐药

几乎所有患者在接受 EGFR-TKI 治疗的 24 个月内都经历了疾病进展。耐药机制包括EGFR依赖性和独立耐药。在第三代TKIs耐药患者中，约三分之一的患者出现EGFR继发性突变，主要发生在C797、L718和L792残基处。

1. EGFR 依赖性耐药

超过50%的EGFR依赖性耐药是由突变引起的，奥希替尼是一种针对突变的抑制剂，点突变是奥希替尼常见的耐药突变。 + 西妥昔单抗在 EGFR // 三突变介导的耐药患者中显示出协同作用。和 JBJ-04-125-02 专门针对第四代 EGFR-TKI。Ins是近年来EGFR耐药机制的研究热点。ins 患者的 ORR 为 36%，DCR 为 67%，mPFS 为 8.3 个月。其他有效药物包括 、TAK-788 和 .

2. EGFR 非依赖性耐药

主要机制是MET和HER2信号通路的激活，其他耐药机制包括PI3K/Akt/mTOR、RAS-MAPK信号通路障碍、上皮-间质转化（-，EMT）和小细胞表型转化。

本课题组牵头的Ib期临床研究表明，奥希替尼+沃利替尼（MET-TKI）对MET扩增患者具有较强的抗肿瘤活性，ORR为64%（均为PR），mPFS高达9.@ >1 个月。 + 吉非替尼最初对 EGFR 突变和 MET 扩增的患者有效，总体 ORR 为 27%，在 MET 拷贝数≥6 的患者中 ORR 为 47%。

中枢神经系统转移瘤的治疗

与单药埃克替尼相比，放疗加埃克替尼改善了颅内 PFS。埃克替尼的中位颅内PFS（PFS，IPFS）优于全脑放疗+化疗。与其他TKI相比，奥希替尼具有更强的血脑屏障穿透能力，更高的抗中枢神经系统（CNS）肿瘤活性，高剂量（160 mg）对BM的疗效增强，颅内ORR为70%，中度Bit IPFS为1 1.7 个月。该研究首次探讨了奥希替尼在放疗前对BM患者的疗效。结果显示，脑转移瘤缓解率为70%，中位IPFS为7.1个月，提示该人群正在接受脑转移瘤治疗。放疗前使用奥希替尼效果更佳。此外，

关于 EGFR-TKI 在软脑膜转移 (LM) 患者中的数据很少。在该研究中，奥希替尼最初显示出活性，57.1%（4/7） 的 LM 患者得到有效治疗。

在非鳞状细胞癌中，EGFR突变约占15%～40%。靶向 EGFR 的疗法包括 EGFR-TKI 和 EGFR mAb。EGFR mAb 有可能成为治疗 EGFR 突变的放疗或化疗增敏剂。EGFR-TKI 显着改善 PFS，并且比化疗更安全。尽管 EGFR-TKI 被批准作为晚期 EGFR 突变的治疗选择，但主要临床试验并未显示 OS 益处。

对于 EGFR 突变的患者，对 TKI 的耐药性是一个不可避免的临床挑战。中枢神经系统是最常见的进展部位，与其他 TKI 相比，奥希替尼具有更好的血脑屏障穿透活性和抗脑转移活性。高达 50% 接受 一、 第二代 TKI 治疗的患者会产生突变耐药，而奥希替尼在随后的二线治疗中显示出 PFS 益处。除了最常见的耐药突变外，其他耐药机制仍有待探索。为改善EGFR突变患者的预后，有必要开发针对不同耐药机制的新抑制剂并探索联合治疗的效果。

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