EGFR突变型受体问世，非小细胞肺癌进入精准医学的新纪元

表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的问世开启了精准医学治疗非小细胞肺癌 () 的新时代。 EGFR突变患者是TKI靶向治疗的主要受益者。然而，即使在 EGFR 突变患者中，也并非所有患者都受益，大量报道表明，EGFR 外显子 20 插入突变患者对第一代和第二代 TKI 的敏感性较低[1]。

EGFR外显子20插入突变患者的治疗需求

EGFR外显子20插入突变，简称EGFR 20 ins，约占EGFR突变的4-12%，多见于非吸烟患者[1]。已知的EGFR突变有20多种。研究表明EGFR突变可以与外显子19缺失和外显子21点突变共存，也可以与其他基因共存，如TP53、、NKX2-1、RB1等突变共存[2] .

与其他两种常见突变相比，EGFR 20 ins突变亚型大部分对第一代和第二代EGFR TKI治疗不敏感，只有极少数突变亚型如EGFR除外。临床前研究表明，可能由插入突变引起的空间位阻会激活EGFR，但不会增强对EGFR TKI的亲和力[1]。

多项临床研究已证明 EGFR 20 ins 患者对第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗不敏感。在一项对 11 名接受厄洛替尼治疗的 EGFR 肺癌患者的临床研究中，只有 3 名患者达到部分缓解（PR），而肿瘤进展时间（TTP）仅为 3 个月[3]。根据 LUX-Lung 2、LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 的上市后联合分析，与其他突变患者相比，EGFR 20 ins 患者从阿法替尼治疗中获益最少，中位无进展生存期是（PFS）和总生存期（OS）分别只有2.7和9.2个月，是所有EGFR突变患者中最短的[4]。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南也指出，除少数罕见突变外，大多数EGFR外显子20插入突变与EGFR-TKI疗效不佳有关[5]。

第三代EGFR-TKI奥希替尼的问世，解决了第一、二代TKI面临的耐药情况。研究陆续揭示了奥希替尼带来的更为明显的PFS和OS获益，从而牢固确立了其在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位[6]。那么，第三代TKI能否在EGFR 20 ins突变患者中再次创造奇迹？

虽然EGFR 20 ins突变的患者比例不高，但就中国和世界肺癌患者的数量而言，它仍然是一个不可忽视的庞大群体。如果能找到有效的治疗方案，无疑将大大提高肺癌的总体生存率。

第三代TKI奥希替尼对部分EGFR外显子20插入突变有效

幸运的是，体外研究表明，奥希替尼对部分EGFR 20 ins突变有效[7]，这一发现无疑给了临床医生极大的鼓舞。中国中山大学肿瘤中心张教授团队近日在BMC发表的一项临床研究首次证实了奥希替尼对6例EGFR 20-ins晚期肺腺癌患者的治疗价值[1]。

本组患者以老年女性为主，其中肺和胸膜转移4例，脑转移和骨转移分别为2例。奥希替尼方案包括 2 次一线治疗和 4 次≥2 线治疗（2 名患者在奥希替尼治疗前接受了其他 EGFR TKI）。中位随访6.2个月，部分缓解（PR）4例，病情稳定（SD）2例，疾病控制率为100%。中位 PFS 为 6.2 个月（4.9-14.6 个月），在数值上高于第一代 TKI 和第二代 TKI 阿法替尼。奥希替尼在这组患者中的安全性良好，没有≥3级的不良事件（AE）。

本研究结果不仅为EGFR 20-患者提供了治疗选择，更重要的是，该研究发现东西方患者EGFR 20-ins的流行病学和基因型特征没有显着差异[1]，表明在东方人群中获得的研究数据也有望扩大和造福西方患者。

然而，上述病例大多是体外单药敏感的奥希替尼敏感突变类型，而EGFR 20 ins的突变类型有30多种。体外研究发现，不同的突变类型对奥希替尼的敏感性不同。我们将如何选择对药物不敏感的EGFR 20 ins患者？

双重EGFR靶向药物对EGFR 20 ins的疗效首次得到证实

体外和动物实验再次阐明了我们的问题。一项利用细胞学体外实验和荷瘤小鼠体内实验的研究发现，EGFR单克隆抗体西妥昔单抗与阿法替尼或奥希替尼的联合方案抑制了部分EGFR 20 ins突变的细胞或异种移植物的生长，促进了癌细胞的凋亡[8]。另一项研究发现，来自携带 EGFR(>)+EGFR 扩增肿瘤细胞的 PDX 小鼠的肿瘤对奥希替尼加西妥昔单抗治疗有反应，通过 PDX 模型抑制肿瘤生长[2]。

芬兰的一项研究尝试在 4 名临床患者中使用阿法替尼联合西妥昔单抗，发现 3 名患者对治疗有反应。临床初步结果显示，阿法替尼联合西妥昔单抗疗效优于西妥昔单抗。高，但毒性较大，2例患者因毒性而减量[9]。

那么，奥希替尼联合EGFR单克隆抗体呢？我国中山大学肿瘤中心的一个案例研究很高兴发现奥希替尼联合西妥昔单抗有效！毒性可耐受[10]。

此案例发表于 .患者为50岁中国男性，不吸烟，肺癌多发转移（肝、骨、肾、肾上腺），病理诊断为肺腺癌，EGFR 20 ins（SVD）基因检测。确诊后最初给予6个周期的标准化疗（培美曲塞+卡铂+贝伐单抗），随后给予培美曲塞+贝伐单抗维持治疗（自2018年2月9日起）；在治疗开始时接受 PR，但最终疾病进展。此时患者PS评分为2分，不应继续化疗。

中山大学肿瘤中心方文峰教授受上述基础研究启发，自2018年11月14日起，给予患者奥希替尼80mg/d+西妥昔单抗，Q2w。在术后第1个月和第2个月进行CT扫描。治疗显示病灶（原发性+转移灶）略有缩小，患者一般情况好转，疗效评价为SD。安全性评价是可以忍受的（见Ⅱ级皮疹等）。之后，奥希替尼增加至 160 mg/d，患者无不适感。联合治疗5个月后CT示左下叶病灶明显缩小，评价为PR（图）。患者仍在继续联合方案，PFS超过9个月。

这是国际上第一篇关于第三代TKI奥希替尼联合西妥昔单抗对EGFR 20 ins患者有效的报告，提示大剂量奥希替尼可能是耐受性良好患者的一种治疗选择。当然，这一结果还需要通过大规模的临床试验来验证，但无疑为EGFR 20 ins患者的治疗提供了一个很有前景的新方向。

参考文献

1.Fang W, et al.EGFR exon 20 to in non-. 2019 年 6 月 17 日；19(1):595.

2. 和 EGFR 外显子 20 的 PDX：用于双 EGFR

3. J et al.. 肺中的外显子 20 : 和 to 。 . 2015 年 15 期； 121(18): 3212–3220

4.杨JC等。在非细胞肺 EGFR 中：LUX-Lung 2、LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6. 的事后。 2015年7月;16(7):830-8.

5.NCCN in : ,V2

6.#

7. Lee.et al.: () 是 EGFR 外显子 20 .2017 AACR

8. H 等人。对于具有 EGFR 外显子 20 的非细胞肺，为或加号。肺 。 2019 年 1 月；127:146-152.

9.van B et al.J 和 4 与 EGFR 外显子 20 - 。 . 2018年8月13日(8):1222-1226.

10.方伟等人。 A 与 EGFR 外显子 20 - Non-Cell Lung to plus 。 Ĵ。 2019 年 9 月；14(9):e201-e202.

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