EGFRTKI耐药对EGFR-阳性细胞系耐药的影响及对策

2），奥希替尼耐药性：靶向癌基因。例如，在二线奥希替尼治疗的研究中，36%的患者通过可靶向的癌基因对奥希替尼产生耐药性，其中约一半被证明存在MET扩增，正在进行临床试验以评估c-MET抑制剂联合的疗效与奥希替尼。比如研究和研究试验。在一项相关研究中，奥希替尼加 T-DM1 已被证明可以克服 EGFR 阳性细胞系中 HER2 扩增介导的耐药性。研究还表明，奥希替尼联合克唑替尼、MEK抑制剂、BRAF抑制剂等其他联合方法可以有效克服奥希替尼的获得性耐药。

3），其他相关研究进展。在 57%-67% 的 EGFR 突变患者中发现 HER3 过表达，U3-1402 主要针对 HER3 过表达而开发。在 2019 年 ASCO 大会上，在一项 I 期临床研究中，使用 EGFR TKI（包括第一代/第二代 EGFR TKI，奥希替尼）取得进展的患者接受了 U3-1402 治疗。结果：本研究共纳入23例患者，16例可评价患者中，肿瘤均缩小，疾病控制率为100%。U3-1402 的抗肿瘤活性可能针对 EGFR TKI 的不同耐药机制。

JNJ-372 是一种靶向 EGFR 和 cMET 的人源化双特异性 IgG1 抗体。2019 年 ASCO 大会的新数据显示，在 108 名先前接受过治疗的晚期 EGFR 突变患者中，58 名对第三代 EGFR-TKI 耐药的患者和 27 名 EGFR 外显子 20 插入的患者 ORR 为 30%，DCR 为 100%在总人口中。JNJ-372对各种 EGFR 突变亚型的患者具有抗肿瘤活性，包括奥希替尼后的 EGFR 和 cMET 耐药，以及 TKI 初治治疗中的外显子 20 插入突变。

三、对一线奥希替尼的耐药机制。新数据表明，对一线奥希替尼的耐药性可能比二线奥希替尼更依赖于脱靶途径。在一项调查一线奥希替尼的分析中，只有 8% 的患者（7/91) 发生 EGFR 突变，远低于先前报道的后线奥希替尼中产生 EGFR 突变的频率，32% 的患者）。对于脱靶耐药机制，该研究仅使用血浆基因分型，并没有鉴定组织学基因。研究表明，组织学转化可能占奥希替尼耐药的 14% 至 20%。因此，肿瘤活检也是发现和探索奥希替尼耐药机制的关键。

四、未来方向。在一项相关研究中，使用下一代测序未发现驱动基因，而进一步的 RNA 测序在 14% 的患者中发现了未知的融合和 MET 外显子 14 突变。因此，如果外显子组测序没有发现耐药机制，可以通过RNA测序技术进行进一步的探索和分析。

目前，二线和一线奥希替尼分别有 40% 和 50% 的患者没有明确的耐药机制。未来的研究需要对 DNA、RNA 和蛋白质表达进行深入和全面的分析，以揭开未知耐药机制的神秘面纱。第三代EGFR TKI奥希替尼耐药机制（上）

参考文献：1. AJ，于哈。的。Ĵ。2020;15(1):18–21. doi:10.1016/j.jtho .2019.11.005

2. 唐 ZH, Lu JJ. 在非细胞肺中：和。莱特。2018;420:242–246.doi:10.1016/j..2018.02.004