肺癌脑转移预后差，传统化放疗疗效有限，靶向治疗

随着肺癌诊疗水平的提高和患者生存期的延长，肺癌脑转移的发生率不断上升，成为临床关注的热点问题。肺癌脑转移瘤预后差，传统放化疗疗效有限。近年来，靶向治疗的进展为具有驱动基因突变的肺癌脑转移患者带来了希望。本文系统回顾了2017年EGFR突变肺癌脑转移患者靶向治疗的重要进展。

王杰教授

中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科

主任医师、教授、博士生导师

国家杰出青年基金获得者

中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

北京市医学会肿瘤分会副理事长

中国肺结核与呼吸内科杂志，中国肺癌杂志，临床。肺编辑委员会

入选国家百千万人才工程，并授予有突出贡献中青年专家称号

国务院政府特殊津贴人员

EGFR 和 ALK 抑制剂显着延长了具有相应遗传变异的晚期肺癌患者群体的生存期。脑转移随后成为肺癌治疗失败和复发的主要原因。大约 40% 的晚期患者在治疗期间发生脑转移[1]，而接受 EGFR 靶向治疗的 EGFR 突变患者的脑转移发生率似乎更高[2]。主要原因是：一是接受靶向治疗的患者可以实现长期生存，脑转移的发生率越来越高；另一方面，随着影像技术的进步，已经诊断出更多的脑转移瘤。

肺癌脑转移问题引起了临床医生的高度重视。2017年初，中国专家启动了《中国肺癌脑转移瘤诊治专家共识（2017年版）》。共识指出，肺癌脑转移患者预后较差，自然平均生存时间仅为1-2个月。近年来，放疗技术的进步和分子靶向治疗等新方法的快速发展，为晚期肺癌脑转移提供了更多的治疗方法。手术、放疗、化疗的综合应用也得到了一定程度的推广。肺癌脑转移患者的存活率显着提高了患者的生活质量。尤其是第三代EGFR TKI的出现，为EGFR突变患者脑转移的治疗带来了新的希望。2017年，多项重磅研究陆续发布，是脑转移治疗的丰收年。本文重点介绍EGFR突变伴脑转移瘤的治疗进展。

研究：埃克替尼与全脑放疗

本研究旨在比较我国自主研发的第一代EGFR TKI埃克替尼与全脑放疗（WBI）+化疗在EGFR突变和多发脑转移的晚期患者中的疗效和安全性。该研究招募了晚期 EGFR 突变、≥3 处脑转移且未接受过 EGFR TKI 或放疗的患者。1:1随机分配到埃克替尼组或WBI+化疗组，WBI组接受WBI（30Gy/10次/3Gy）加同步或序贯化疗4-6个周期。主要终点是颅内无进展生存期（iPFS），次要终点包括颅外无进展生存期（PFS）。

共有 176 名患者参加了该研究，其中埃克替尼组 85 名，WBI 组 91 名。中位随访时间为 16.5 个月。两组（WBI组vs.埃克替尼组）的iPFS分别为4.8个月vs.10.0个月，HR =0.56；P=0.014。WBI组和埃克替尼组的6个月iPFS率分别为48.0%和72.0%，埃克替尼组增加了24%；12 个月 iPFS 率分别为 43.0% 和 47.0%，埃克替尼组提高了 4%。WBI组和埃克替尼组的PFS分别为3.4m和6.8m，PFS

图：埃克替尼组和WBI组的iPFS和PFS比较

该研究首次证实埃克替尼可显着改善EGFR突变和多发脑转移患者的iPFS和PFS，并达到更高的ORR和DCR。

研究：奥希替尼对脑转移瘤的治疗效果显着优于化疗

该研究不仅确立了奥希替尼治疗突变肺癌的地位，还计划在研究设计之初对脑转移患者进行亚组分析，并使用BICR（ ）评估ORR中枢神经系统亚组。、DoR 和 PFS。根据脑转移是否可测量，将研究人群细分为：（1）CNS 全分析集（cFAS，CNS），≥1 个可测量和/或不可测量 CNS 转移的患者；（2）@ >CNS 可评估疗效组（cEFR，CNS for set），仅包括 ≥ 1 个可测量 CNS 转移的患者。

在入组的 419 名患者中，116 名（28%，cFAS）有 CNS 转移，46 名（11%）有 cEFR。在cEFR患者中，奥希替尼组中枢神经系统的ORR为70%，化疗组为31%，比值比（OR）5.13；P=0.015。奥希替尼组和化疗组的中位 CNS DoR 分别为 8.9m 和 5.7m。cFAS中奥希替尼组和化疗组CNS的ORR分别为40%和17%，OR为3.24（P=0.014）.本组CNS mPFS明显优于化疗组，11.7m vs.5.6m，HR=0.32；P=0.004 .

图：研究CNS全分析集中患者的CNS PFS

在基线有 CNS 转移的突变患者中，相对于化疗，奥希替尼显着延长了 CNS 转移患者的 PFS，具有更高的 ORR。在 2017 年版 NCCN 指南中，推荐奥希替尼作为 EGFR 突变阳性一线治疗后进展的后续治疗（1 类证据）。

研究：奥希替尼在脑转移方面明显优于第一代 TKI

该研究是奥希替尼在EGFR突变一线治疗中的III期研究。该研究招募了 556 名患有晚期 EGFR 突变的初治患者，以比较奥希替尼与标准疗法（厄洛替尼或吉非替尼）的疗效和安全性，主要终点是 PFS。研究结果在 2017 年 ESMO 大会上公布。该研究达到了主要终点，奥希替尼显着延长 mPFS 至 18.9 个月，并将疾病进展或死亡风险降低 54%，在所有亚组中观察到一致的益处。无论患者是否有基线脑转移，奥希替尼的益处是相当的。在基线时存在 CNS 转移的 116 名患者中，奥希替尼组和标准治疗组的 mPFS 分别为 15.2m 和 9.6m，HR=< @0.47; 95% CI：0.30-0.74，P=0.0009。

图：基线时奥希替尼与标准疗法在有和无 CNS 转移患者中的 PFS 比较

研究中，奥希替尼治疗组颅内ORR为70%，CNS转移患者的mPFS为11.7m，中位CNS反应持续时间为8.9m。因此，在基线时存在 CNS 转移的患者中，奥希替尼是更好的一线治疗选择。在 2017 版 NCCN 指南中，推荐级别为 1 类证据。

研究：设计用于肺癌脑转移的 TKI 药物

是阿斯利康中国研发中心专门研发的针对脑转移瘤的EGFR TKI药物。基础研究表明，其穿透血脑屏障的能力明显优于其他现有的 TKI 药物。I期临床研究的结果发表在《柳叶刀呼吸医学》上。这是一项多中心 I 期研究，分为两个部分：剂量递增阶段和剂量扩展阶段。共有 67 名患者参加了该研究，其中 29 名处于剂量递增阶段，38 名处于扩展阶段。在剂量递增阶段评估了五个剂量组（50 mg， ， ，或，每天两次）；在扩展阶段评估了两个剂量组：并且，每天两次。

在剂量扩展队列中，任何级别的药物相关皮肤毒性和胃肠道毒性分别发生在 92%（35 名患者）和 76%（29 名患者）中。剂量组和剂量组分别有1例和2例因不良反应停药。在剂量组中，分别有 4 名 (17%) 和 2 名 (9%) 患者发生了 3 级皮肤和胃肠道反应。在剂量组中，分别有 6 名 (40%) 和 4 名 (27%) 患者发生了 3 级皮肤和胃肠道反应。

药代动力学研究表明，游离血浆中代谢物 AZ'1168 的药物浓度与 CSF 之间存在显着相关性（P

在剂量扩展阶段的初治患者中，18 名有可评估的 CNS 病变，确认的 ORR 为 83%（15 名患者）；证实 DCR 为 89%（16 名患者），18 名患者有可评估的颅外病灶，13 名患者（72%）被证实有肿瘤缓解，17 名患者（94%）被证实有疾病控制。总体而言，20 名符合条件的患者中有 13 名出现客观反应（65%），18 名患者疾病控制（90%）。见下文。

图：剂量扩展阶段的疗效

该研究显示出优异的血脑屏障穿透性和临床疗效，支持进一步的后续研究。期待更多关于这种专门针对脑转移瘤的药物的临床数据报告。

JCO：EGFR TKI初治脑转移患者管理模式探索

WJ 等人。在 JCO 发表了 EGFR TKI 治疗脑转移瘤的多中心回顾性分析，旨在探索 EGFR TKI 初治脑转移患者的最佳管理模式。对315例EGFR突变脑转移患者进行回顾性分析，根据脑部局部治疗时机和EGFR TKI分为3组：

1.首发EGFR TKI治疗组（先接受EGFR TKI治疗，颅内进展后接受SRS（立体定向手术）或WBRT（全脑放疗）），共131例（37%）；

2. 第一次WBRT治疗组（先接受WBRT治疗，后给予EGFR TKI治疗），共120例（34%）；

3.第一SRS治疗组（先接受SRS治疗，后给予EGFR TKI治疗），共100例（29%）。

中位随访时间为22个月，比较3组的OS（定义为从发生脑转移到患者死亡的时间）。结果显示，首个SRS治疗组、首个WBRT治疗组和首个EGFR TKI治疗组的mOS分别为46个月、30个月和25个月（P

图：3 个治疗组的 PFS 比较

该分析提示，在EGFR突变和脑转移的患者中，先SRS后EGFR TKI治疗患者的OS较其他两种治疗方式显着延长，并且可以避免WBRT引起的神经损伤风险。需要后续的前瞻性随机研究进一步比较 SRS 继以 EGFR TKI 治疗和 EGFR TKI 治疗在颅内进展之前继 SRS 治疗的优缺点。

总结

2017年EGFR突变伴脑转移的靶向治疗研究进展显着。无论是针对脑转移的新药，还是其他EGFR-TKI药物，都有很好的临床数据支持。SRS等局部治疗在治疗脑转移瘤方面也具有独特优势。然而，对于肺癌脑转移瘤的药物疗效或TKI与局部治疗（SRS、WBI）联合治疗模式的探索仍处于起步阶段，还有很长的路要走。未来，随着新药研发的加速和新技术平台的进步，脑转移瘤的治疗将更加合理、精准、高效。

参考

1.-JS, AE, FG, et al: of in (1973 to 2001) in the .J Clin 22: 2865-2872, 2004

2.Shin DY、Na II、Kim CH 等人：EGFR 和 .J 9:195-199, 2014

3.Yang JJ, Zhou C, Y, et al: - in with EGFR - non-cell lung and (): a , 3, open-, , . , 2017

4.CNS to in (pts) with - : 来自 III () 的数据。, .

5. VS -of-care EGFR-TKI as -line in with : 。.

6.-等。和在 EGFR- 非细胞肺与 CNS (): 1, 开放式, 剂量- 和剂量-。2017 年 19 月 19 日

7. WJ, -Coll NH, Wu AJ, et al: in - - Non-Cell Lung : A - . 临床杂志 35:1070-1077, 2017