肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）正式发布！

肺癌最常见的远处转移之一是脑部。肺癌脑转移患者预后较差，自然平均生存时间仅为1～2个月。外科手术、放射治疗技术和医学治疗的快速发展为肺癌脑转移患者提供了越来越多的治疗选择。为进一步规范我国肺癌脑转移瘤患者的治疗，近日发布了《中国肺癌脑转移瘤治疗指南（2021年版）》。

肺癌脑转移患者的治疗应以脑转移的全身治疗为主，包括手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）和药物治疗。是为了治疗转移性病变，改善患者的症状和生活质量，最大限度地延长患者的生存时间。

(一）治疗原则

(二）医疗

1

化疗

以顺铂和卡铂为基础的铂类药物，联合第三代细胞毒药物，可为非小细胞肺癌脑转移患者带来生存获益。

培美曲塞对非鳞状患者具有良好的抗肿瘤活性，是非鳞状患者一线治疗和维持治疗的重要药物。培美曲塞联合铂类对脑转移患者颅内病灶也有控制作用，化疗组患者的总生存期（OS）明显长于自然生存期。

对于既往接受过WBRT或全身化疗的脑转移患者，可使用替莫唑胺提高疾病控制率（DCR），延长OS。替莫唑胺（或与其他化疗药物联用）与WBRT序贯或同时应用，尤其是同时应用，可提高颅内转移瘤的DCR，为脑转移瘤患者提供新的治疗方法。

对于无症状脑转移的广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者的一线治疗，可首选全身化疗，全身化疗后或脑转移进展时可考虑WBRT。

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分子靶向治疗

(1）EGFR-TKI

多项研究表明，EGFR-TKI在EGFR敏感突变的晚期患者中可以达到更好的客观缓解率。对于脑转移患者，不同EGFR-TKI的颅内缓解程度不同。

第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。目前，关于使用吉非替尼或厄洛替尼治疗EGFR基因敏感突变脑转移患者的研究多为回顾性或II期临床研究，不同研究的颅内客观缓解率（ORR）差异较大。50% 到 80%。厄洛替尼的血脑屏障通透性和脑脊液浓度明显高于吉非替尼。然而，一项比较厄洛替尼和吉非替尼一线治疗EGFR基因敏感突变脑转移患者的回顾性研究显示，两者的颅内ORR差异无统计学意义。

第二代 EGFR-TKI，包括阿法替尼和达克替尼，关于 EGFR 突变脑转移患者颅内疗效的数据很少。在EGFR基因敏感突变脑转移患者的线后治疗中，阿法替尼的颅内ORR为35%，颅内DCR为66%。阿法替尼一线用于EGFR敏感突变脑转移患者的回顾性研究数据显示，颅内ORR为72.9%。LUX 研究中对脑转移患者的亚组分析表明，在基线时脑转移的 EGFR 基因敏感突变患者中，阿法替尼和吉非替尼的 OS 没有统计学上的显着差异。

第三代EGFR-TKI，包括奥希替尼、阿美替尼和福美替尼，在控制患者脑转移方面显示出良好的疗效。动物实验结果表明，奥希替尼在脑组织中的分布高于吉非替尼和阿法替尼，药物峰值浓度（ ，Cmax）脑组织/血浆比值（/cmax）高于奥希替尼，吉非替尼和阿法替尼分别为 3.41、0.21 和 <0.36。研究中对脑转移患者亚组的分析结果显示，奥希替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性患者的中位PFS获益显着优于第一代EGFR-TKI。 19.1）。和 10.9 个月）。本研究对脑转移患者亚组的分析结果显示，接受治疗的EGFR突变阳性患者的中位颅内PFS（分别为11.7和5.6个月）和颅内PFS与奥希替尼组的内部 ORR（分别为 70% 和 31%）显着高于培美曲塞联合铂类化疗组。根据中国脑转移患者的研究结果，EGFR-TKI治疗进展后EGFR突变阳性脑转移患者的颅内ORR为68.8%，颅内DCR为9< @0.9%。奥希替尼在脑膜转移患者中也显示出良好的疗效。研究结果表明，对于既往第一代或第二代EGFR-TKI治疗后出现进展的晚期脑膜转移患者，随访使用奥希替尼的颅内ORR为62%，颅内缓解时间为1< @5.2 个月。对 AURA 系列的回顾性汇总分析结果显示，在 EGFR 突变和脑膜转移的患者中，奥希替尼的颅内 ORR 为 55%。另一项针对软脑膜转移和 EGFR 基因致敏突变阳性患者的研究表明，奥希替尼治疗组显着优于其他治疗组（包括其他 EGFR-TKI、化疗、鞘内化疗、免疫治疗、全脑放疗等）。显着延长（17.0 和 5.

阿美替尼和福美替尼是国产第三代EGFR-TKI。两名脑转移患者均被纳入 II 期关键注册临床研究。阿美替尼治疗EGFR突变阳性脑转移患者颅内ORR为60.9%，颅内DCR为91.3%，中位颅内PFS为10. 8个月。福美替尼在EGFR突变阳性脑转移患者中的颅内ORR为65.2%，颅内DCR为91.3%，未达到中位颅内PFS；其中 160 mg 剂量组的颅内 ORR 为 84.6%，中位颅内 PFS 为 19.3 个月。

(2）ALK-TKI

目前，在中国获批上市的ALK-TKI包括克唑替尼、艾乐替尼、色瑞替尼和恩沙替尼。

多项研究结果表明，与培美曲塞联合铂类化疗相比，克唑替尼对ALK融合基因阳性脑转移患者的颅内转移控制率更高，但与二代ALK-TKI相比，颅内转移率较高。内部转移的疗效较差。

在艾乐替尼与克唑替尼一线治疗晚期ALK融合基因阳性患者的III期临床研究中，对脑转移患者的亚组分析结果显示，艾乐替尼的颅内ORR为81%，持续时间颅内缓解率为 81%。(DOR) 17.3 个月；克唑替尼的颅内 ORR 为 50%，颅内 DOR 5.5 个月。此外，一项研究汇总了艾乐替尼治疗的克唑替尼耐药后脑转移患者的两项 II 期临床研究结果。艾乐替尼的颅内ORR为64%，颅内DOR 10.8个月。

色瑞替尼系列研究包括不同比例的脑转移患者，颅内ORR为30%～70%。参加研究的所有患者均为有症状或晚期脑转移和/或脑膜转移且 ALK 融合基因阳性的患者。结果表明，无论先前的克唑替尼治疗或脑放疗如何，色瑞替尼都显示出更好的颅内疗效，脑膜转移患者的颅内 ORR 为 20%。

一项II期临床研究结果显示，在克唑替尼治疗后进展的ALK融合基因阳性脑转移患者中，恩沙替尼的颅内ORR为70%。

在布加替尼的II期临床研究中，对脑转移患者的亚组分析显示，在克唑替尼治疗后出现进展的脑转移患者的颅内ORR在90 mg剂量组和180 mg剂量组分别为42%和42% . 颅内 ORR 为 67%。在布加替尼和克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性患者的III期临床研究中，对脑转移患者的亚组分析结果显示，布加替尼和克唑替尼的颅内ORR分别为78。% 和 29%。

在劳拉替尼和克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性患者的III期临床研究中，对脑转移患者的亚组分析显示劳拉替尼组颅内ORR为82%，颅内CR率为 82%。克唑替尼组颅内ORR为23%，颅内CR率为8%。

(3）ROS1-TKI

克唑替尼是目前国内唯一获批的ROS1-TKI，可作为脑转移患者的治疗选择。ALKA-372-001、-1和-2临床研究的汇总结果显示，恩曲替尼在ROS1融合基因阳性脑转移患者中的颅内ORR为55.0%。

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抗血管生成药物

贝伐单抗联合化疗对非鳞状脑转移患者安全有效。此外，贝伐单抗对放射治疗引起的脑坏死和脑水肿也有一定的疗效。

4

免疫疗法

免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1（-1，PD-1）和程序性死亡受体配体1（-1，PD-L1））对肺癌脑转移有一定的治疗功效。因为大多数前瞻性临床肺癌免疫治疗的研究排除了脑转移患者，目前关于PD-1和PD-L1单克隆抗体治疗肺癌脑转移的研究多为回顾性分析，这些研究均显示出疗效。

5

鞘内注射

鞘内注射是将药物直接注入蛛网膜下腔，增加脑脊液中的药物浓度，从而杀死肿瘤细胞。给药途径包括通过腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗和通过储囊进行脑室内化疗。与腰穿鞘内给药相比，贮液器给药更安全，避免了鞘内注射误将药物注入硬膜外腔的风险；对于血小板减少症患者，可以使用。避免硬膜外和硬膜下血肿。常用的鞘内注射化疗药物有甲氨蝶呤、阿糖胞苷、西替帕。给予糖皮质激素的同时鞘内注射化疗药物，可降低化疗药物的神经毒性，缓解症状。腰椎穿刺期间脑脊液的常规、生化和细胞学检查有助于监测疗效和指导治疗。鞘内化疗是脑膜转移的重要治疗方法，但没有明确的脑实质转移支持证据。

(三）对症治疗

肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高引起的头痛、恶心、呕吐等症状。颅内高压患者属于肿瘤急症。首先，应积极给予脱水和利尿剂治疗，以降低颅内压。可供选择的药物包括：甘露醇、甘油果糖和速尿。糖皮质激素，尤其是地塞米松，可减轻脑转移瘤患者的脑水肿并改善生活质量，但不能改善预后。二是症状控制，包括抗癫痫、镇痛治疗。由于抗癫痫药物不能降低无癫痫症状的脑转移患者癫痫发作的风险，因此一般只用于有癫痫症状的患者，并且不用于预防目的。对有严重头痛症状的患者可给予疼痛缓解。

参考：

中国医师协会肿瘤医师分会、中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会。中国肺癌脑转移瘤治疗指南（2021年版）[J]. 中国肿瘤学杂志, 2021, 43(3):269-281. DOI:10.3760/112-.