哪些抗血管生成药已被批准？哪些试水失败了？

血管生成是促进肿瘤生长和转移的重要机制。其中，血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）均有表达。抗血管生成药物作用于 VEGF 和其他促血管生成因子及其酪氨酸激酶。

在该领域，哪些抗血管生成药物已获批？哪些测试失败了？一起来看看吧。

批准的抗血管生成药物

1. 贝伐单抗

单克隆抗体贝伐单抗与 VEGF-A 结合并阻断与受体 VGFR-1、-2 的结合。

根据研究结果，贝伐单抗被批准用于治疗非鳞状细胞癌。研究结果显示，与紫杉醇/卡铂组相比，紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗组的OS（12.3个月 vs. 10.3个月）、PFS（ 6.2 个月 vs.4.5 个月），有效 RR（35% vs. 15%）有显着改善。然而，贝伐单抗显着增加了临床出血的风险（4.4% vs.0.7%），5 名患者死于贝伐单抗相关的肺出血。

该研究的目的是比较吉西他滨/顺铂联合或不联合贝伐单抗作为一线治疗的疗效，其中贝伐单抗以 7.5 mg/kg 和 15 mg/kg 两种剂量使用。尽管两个剂量组均显着改善了 PFS（7.5 mg/kg 组：6.7 个月 vs. 6.1 个月；15 mg/kg 组：6. 5 个月 vs. . 6.1 个月），但并未转化为 OS 益处（7.5 mg/kg 组：13.6 个月 vs. 13.1 个月；15 mg /kg 组 13.4 个月 vs. 13.1 个月）。两组的 3 级不良事件 (AE) 发生率相似，但贝伐单抗增加了高血压和蛋白尿的发生率。

III 期 BeTa 研究旨在比较贝伐单抗联合厄洛替尼和厄洛替尼作为单药治疗的失败。贝伐单抗 15 mg/kg 联合厄洛替尼并未改善 OS（（9.3 个月 vs.9.2 个月）。3 至 4 级 AE 的发生率（60% 对 48%），等级5 次 AE（6% 对 4%）、贝伐单抗组毒性增加和 2 次致命出血（肺出血和胃肠道出血）。

2. 瑞莫珠单抗

是一种 -2 单克隆抗体。

根据研究结果，雷莫珠单抗于 2014 年 10 月获批用于转移性治疗。 与单独使用多西紫杉醇相比，10 mg/kg 雷莫珠单抗联合多西他赛可显着改善 OS（10.5 个月 vs.9. 1 个月）和 PFS（4.5 个月与 3.0 个月）。 会增加 3 级或更高 AE 的发生率，包括中性粒细胞减少症（16% 对 10%）和高血压（6% 对 2%）。两组的致命 AE 发生率相似。雷莫珠单抗组5例发生致死性出血，对照组发生3例。亚组分析显示，显着增加非鳞状细胞癌OS（11.1个月vs.9.7个月），而鳞状细胞癌OS无统计学差异（9.5个月）对比 8. 2 个月）。

雷莫珠单抗治疗肺鳞癌的安全性与非鳞状细胞癌相似，肺出血发生率相似（8% vs. 7%），3% vs. 1% 3 级以上两组）。贝伐珠单抗和雷莫珠单抗的肺出血风险可能不同。

3. 尼达尼布

尼他尼是一种口服的三联血管激酶抑制剂，作用于 -1/2/3、FGFR-1/2/3 和 -α/β，也可以抑制 FLT3、Src 和 RET。

在 LUME-Lung 1 研究中，尼达尼布（200 毫克，每天两次）联合多西他赛治疗既往治疗失败，总体人群中更多的尼达尼布和西托克塞显着改善了 PFS（3.@ >4 个月 vs. 2.7 个月）。晚期肺腺癌患者一线化疗后 9 个月内的 OS 显着延长（10.9 个月 vs.7.9 个月），尼达尼布组肺腺癌的中位 OS显着延长（12.6 个月 vs. 10.3 个月），但总体人群 OS 没有显着改善（10.1 个月 vs.9.1 个月）。

尼他尼会增加腹泻和丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶的风险。与对照组相比，最常见的致死性 AE 为败血症（5 例对 1 例）、肺炎（2 例对 7 例）、呼吸衰竭（4 例对 1 例）、肺栓塞（0 例对 3 例）情况）。基于 LUME-Lung 1 研究，2014 年 11 月，欧洲批准了尼达尼布用于一线化疗失败的肺腺癌。此外，尼达尼布被FDA批准用于治疗肺间质纤维化。

试水失败的抗血管生成药物

1. 阿拜斯普

阿柏西普是一种重组人融合蛋白，可与循环中的 VEGF-A/B 结合，并被批准用于治疗结直肠癌。

阿柏西普联合多西紫杉醇对比多西紫杉醇二线治疗的III期研究，6mg/kg阿柏西普并未改善OS（10.1个月对比10.4个月），但阿柏西普显着改善PFS（5.2 个月 vs.4.1 个月）和有效（23.3% vs.8.9%）。阿柏西普增加了 3 级 AE，包括中性粒细胞减少症、疲劳、口腔炎和高血压。对照组和阿柏西普组的致死性AE（如中性粒细胞减少并发症和肺栓塞）发生率分别为4.0% 和7.1%。

2. 舒尼替尼

舒尼替尼是一种多靶点 TKI，作用于 -1/2/3、-a/b、KIT、FLT3、 和 RET。

与厄洛替尼单药相比，舒尼替尼联合厄洛替尼可显着提高 PFS（3.6 个月 vs.2.0 个月）和 RR（10.6% 和 6.9%） ，但操作系统没有区别（9.0 个月与8.5 个月）。舒尼替尼显着增加皮疹/皮炎和腹泻的发生率。4 名患者发生了与治疗相关的死亡，其中舒尼替尼组 2 人，对照组 2 人。

3. 索拉菲尼

索拉非尼是一种多靶点 TKI，可抑制 -1/2/3、 -b、KIT、FLT3、 RET 和 Raf。

III 期研究（紫杉醇/卡铂联合或不联合索拉非尼 400 mg 每天两次）一线治疗晚期，OS 的中期分析没有获益（10.7 个月 vs. 10.6个月）。联合治疗组增加了肺鳞状细胞癌的死亡风险，但原因并非肺出血。

本研究（吉西他滨/顺铂加或不加索拉非尼 400 mg 每天两次）一线治疗晚期非鳞状上皮，与研究结果相似，索拉非尼联合吉西他滨/顺铂并没有改善 OS（12.@ >4 个月与 12.5 个月相比），但 PFS 明显更长（6.0 个月与 5.5 个月相比）。3 级 AE 在索拉非尼组中更为常见，例如手足综合征、疲劳、皮疹和高血压。

4. 西迪拉尼布()

是一种多靶点 TKI，作用于 -1/2/3、-a/b 和 KIT。

II/III期NCIC CTG BR24研究，紫杉醇/卡铂联合西地尼布（30mg每天一次）治疗晚期，中位PFS无差异（5.6个月vs.5）个月，RR显着改善（38% vs. 16%），但与安慰剂相比，西地尼布相关的死亡率增加（13% vs. 0%）。西地尼布的致死性AEs包括中性粒细胞减少热、咯血、血栓形成、感染、肝肾功能衰竭、脱水/呼吸困难/肾功能衰竭。

NCIC CTG BR29试验，减剂量西地尼布（20mg/天）联合紫杉醇/卡铂治疗晚期，中期后因PFS提前终止（5.5个月比较< @5. 5 个月）或操作系统（12.2 个月 vs. 12.1 个月）没有任何好处。西地尼布增加了高血压、疲劳、厌食和腹泻的发生。

5. 范德萨尼 ()

是一种 TKI 药物，可抑制 -2、-3、RET 和 EGFR。

对于一线治疗失败的患者，（/天）联合多西他赛与单药多西他赛相比显着改善了PFS（4.0个月对比3.2个月）。

然而，EAL、ZEST 和 100-300 mg 联合培美曲塞和厄洛替尼的试验并未带来生存获益（PFS 和/或 OS）。 3 级 AE 包括皮疹、疲劳、腹泻、呼吸困难、咳嗽和高血压，但不会增加致命的 AE。

缺乏可靠的疗效预测指标

分子标志物可以预测晚期靶向治疗的疗效，但仅限于非抗血管生成药物。研究人员对肿瘤组织来源的瘤内微血管密度、-2、血浆来源的VEGF-A、白细胞介素、内皮选择素和循环内皮细胞进行了一系列研究，但没有观察到与疗效有任何相关性。血浆VEGF-A水平作为贝伐单抗疗效的预测标志物的研究，结论仍不一致。

最近的研究支持循环短 VEGF-A 亚型、VEGF-A 基因变异体和 VEGF/靶向药物的候选标志物的预测作用。早期研究发现高血压与紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗的疗效改善有关，但这一结果并未得到后续研究的证实。TP53 非野生型可作为贝伐单抗 PFS 延长的预测生物标志物。TP53突变增加VEGF-A的表达，VEGF-A可能是贝伐单抗的治疗靶点。

迄今为止，尚未发现抗血管生成药物的可靠预测标志物。使用生存终点指标发现预测标志物不足，因为影响生存终点的因素很多，可能与治疗无关，无法区分个体的有效性。随访时间长，样本量大，受后续治疗影响。相反，使用肿瘤消退具有以下优点，个体化分析，随访时间短。在抗血管药物的临床试验中，多为联合治疗，对单药使用预测标志物的研究较少。目前对抗血管生长药物生物标志物的研究主要集中在蛋白质或基因表达上，而不是基因突变，删除或放大。在检测、表达和连续变量阈值方面存在挑战。

还有很长的路要走

抗血管生成药物虽然有效，但对OS和PFS的改善有限，有的研究甚至缩短了OS。肿瘤细胞刺激内皮细胞形成称为血管生长拟态的血管网络，这可能是OS无法显着改善的原因。抗血管生成治疗抑制内皮对血管的依赖性，导致肿瘤缺氧，缺氧刺激血管生长拟态，维持肿瘤血供，促进肿瘤转移。血管生长模拟可以在多种肿瘤中观察到，尤其是大细胞肺癌，其次是肺腺癌和鳞状细胞癌。血管生长拟态与肿瘤分化差、晚期、远处转移和生存期短有关。

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