EGFR突变又分为敏感突变及罕见突变，耐药的疑点

EGFR突变分为敏感突变和罕见突变。敏感突变包括 和 21-，发生率约为 85-90%。其余的是罕见的突变（包括、、、、等）。目前市场上的EGFR靶向药物（TKI）很多，已经有三代了，其中第一代TKI主要针对敏感突变；第二代药物为泛EGFR多靶点抑制剂；第三代应用范围广，可针对敏感突变、突变和罕见突变。

1.一线治疗：多种TKI可选，联合治疗带来新突破

EGFR 初治患者有多种选择，包括 TKI 单药或 TKI 组合。

①一、二、三代TKI：

经典的第一代TKI吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代阿法替尼和达克替尼，以及第三代TKI奥希替尼，尤其是奥希替尼的一线PFS达到18.9个月，被列为NCCN 指南的一线首选计划。尤其是脑转移患者，应直接使用奥希替尼。

②TKI联合治疗：

获得积极结果的 III 期试验包括第一代联合贝伐单抗或化疗。联合治疗的疗效明显优于单药治疗，但难免会出现明显的不良反应，增加经济负担。因此，是否直接在一线使用联合治疗仍需多方综合判断、慎重选择，而目前联合治疗后的耐药机制研究也比较少，如何有效应对耐药性也是一个问题。一个问题。

③ 罕见突变：

对于罕见的EGFR突变，可选择奥希替尼（%）或阿法替尼（%）进行治疗。

博西替尼：在一项II期研究中，招募了11名EGFR肺癌患者，最终ORR达到64%。

TAK-788在18例EGFR患者中有1例达到CR，6例达到PR（3例待确认），6例SD，ORR为39%，DCR为94%，4例确诊有效患者中位DoR超过On 222天，其中3人仍在临床组。

2.二线及后期治疗：不同的一线药物指导不同的后线治疗。虽然有很多选择，但化疗的地位不容小觑

①TKI结合局部治疗：

一线治疗后发生缓慢进展（转移的孤立进展 <3/5）。NCCN 指南推荐 TKI 继续与局部放疗联合使用；对于第一代TKI患者，也可以直接使用第三代药物。

②第一代TKI耐药后可进行基因检测。如果有突变，首选第三代TKI奥希替尼，中位PFS可达10.1个月（化疗仅4.4个月）。

③耐药后出现MET扩增，可用联合奥希替尼治疗。最新数据将在今天的AACR会议上公布。

1b 期试验分为两个队列：1/2 代 EGFR-TKI 进展后 MET 扩增阴性；第三代TKI进展后ME​​T扩增阳性的患者。队列1的ORR（客观有效率）为52%，DCR（疾病控制率）达到87%。DOR（响应持续时间）为 7. 1 个月。

对于第二组，ORR 为 25%，DCR 为 69%，DOR 为 9.7 个月。无论是一代、二代TKI耐药，还是三代耐药，DCR都可以稳定在69%以上。

另一项研究表明，吉非替尼联合MET+的ORR为29%，DCR为73%。此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的病例报告作为佐证。

④无论是一线还是二线使用奥希替尼，耐药后均建议进行基因检测，找出耐药突变类型。对于单突变（见奥希替尼一线使用），可使用第一代TKI；对于顺式突变，可以使用布加替尼+西妥昔单抗；对于反式突变，可以使用第一代+奥希替尼。在存在其他二次突变（如BRAF、HER2、RET等）的情况下，奥希替尼可与相应的靶向药物联合使用。

⑤化疗预后：

对于耐药机制不明或小细胞肺癌转化的患者，仍建议转用化疗。对于EGFR突变患者，不推荐PD1治疗，传统化疗仍有一定的治疗地位。而且，经过一段时间的化疗，耐药细胞群被杀死，也有可能再次对靶向药物敏感。

⑥TKI再次挑战：

TKI耐药后，穿插化疗或其他方案后，可以再次尝试使用EGFR-TKI。再次没有统一的 TKI 用法。吴一龙教授获得了第一个前瞻性研究成果。此外，多项回顾性研究也表明，TKI再挑战适用于所有代TKI（从1代到3代），后线打捞治疗有时能达到逆转世界的惊喜。

奥希替尼挑战首个即将公布的研究结果：控制率为73%，成功扭转多线耐药治疗难题

⑦新靶点和新药：针对EGFR-TKI耐药的多种药物和方案正在研究中。

+ 依维莫司（mTOR 抑制剂）达到 83.3%DCR。

使用吉非替尼联合 AXL 抑制剂，14 名患者中有 4 名实现了 6 个月的无进展生存期。

厄洛替尼组合，%。

奥希替尼联合极光激酶抑制剂和爱必妥均已取得临床前研究成果。

EGFR新药很多，治疗选择也很多。各方案诱发耐药后肿瘤细胞的特点和应对方法也各不相同。目前尚无最佳临床推荐途径，尚需逐步考虑。