贝伐珠单抗在结直肠癌中的应用临床上的常见

0 前言

结直肠癌是临床上常见的恶性肿瘤。近年来，由于人们生活水平的提高和饮食结构的改变，大肠癌的发病率呈上升趋势。贝伐单抗在结直肠癌中的应用在临床上非常普遍，但国内文献尚未报道其引起的急性心肌梗死。河北医科大学第四医院收治1例。报告如下。

1个案例数据

患者，男性，51岁，因腹痛1周于2015年2月28日入院。入院检查：体温36.5℃，心率78次/分，呼吸19次/分，血压137/88 mmHg。沈清说话流利，配合体检。皮肤和巩膜没有变黄；右侧颈部可触及两个坚硬、固定的淋巴结（3 cm×4 cm和3 cm×5 cm）；双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音；心界不太大，心率78次/分，节律规律，各瓣膜听诊区无杂音。腹部平软，无压痛、反跳痛及肌肉紧张，未触及肿物，肋下无肝脾；移动沉闷是消极的。实验室检查：血常规：白细胞7.5×109/L，血红蛋白154.2 g/L，血小板计数294×109/L；凝血功能：凝血酶原时间11.3 s，纤维蛋白原3.58 g/L，D-二聚体0.17 mg/L；肝肾功能：丙氨酸氨基转移酶18.4 u/L，天冬氨酸氨基转移酶20.9 u/L，直接胆红素5.7 μmol/L，间接胆红素6. 4 μmol/L、肌酐68.6 μmol/L、尿素氮4.4μmol/L、葡萄糖5.44 mmol/L、尿酸347.5 μmol/升；电解质显示：钠137.0 mmol/L，钾4.30 mmol/L，氯102.0 mmol/L。腹部和骨盆CT显示肝脏多发转移，肝门、腹膜后和骨盆多发淋巴结肿大。考虑淋巴结转移。心电图：正常，看 心脏超声显示心脏结构和血流未见明显异常，左心室收缩功能正常，左心舒张功能减低。2年前行胸腺瘤切除术（病理：肿瘤大小8 cm×8 cm×4. 5 cm，诊断：胸腺瘤B1型，包膜不全）；5个月前行左结肠癌根治术，术后病理示低分化腺癌，大小约8cm×8cm，浸润浆膜，肠周淋巴结10/18。手术后给予三个周期的化疗。入院后，化疗禁忌症消除。如果您想给予“+贝伐单抗”方案，贝伐单抗首先通过静脉输注给药。静脉滴注约80分钟时，患者突发胸痛，持续不缓解。心电图：ⅠaVL Ⅱ Ⅲ aVF V1-V6 ST段抬高0.05~0.4 mv，aVR ST段压低0.2 mv，见；紧急检查肌钙蛋白0.01 ng/ml（正常值为

图1 患者心电图（A），有痛（B）和痛（C）无症状（A），胸痛（B）和胸痛缓解后（C）

2 讨论

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织国际癌症研究中心（上，IARC）数据，2012年全球约有136万新发结直肠癌病例，仅次于肺癌和乳腺癌；死亡病例约69万例，仅次于肺癌、肝癌和胃癌，居恶性肿瘤第4位[]。结直肠癌的发病率存在地域差异，发达地区的发病率高于发展中地区。我国是大肠癌的低发区，但发病率却在逐年上升。截至2010年，我国结直肠癌新发病例已超过27万例，死亡病例超过13万例[]。约25%的结直肠癌患者在首次就诊时发生转移，约50%的患者在病程中发生转移[]。转移性结直肠癌 (mCRC) 是重要的死亡原因。

() 是一种肿瘤靶向治疗药物。2004年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准贝伐单抗联合化疗用于mCRC的一线和二线治疗[-]。贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，可与血管内皮生长因子-A（A，VEGF-A）结合，抑制其与VEGF受体-2的结合，进而抑制VEGF。生物学效应，包括影响血管通透性、增殖和内皮细胞迁移和存活[]，达到抑制肿瘤血管生成、生长和转移的效果[-]。但是VEGF在生理血管生成和正常血管功能中也有重要作用[]，所以正常血管被贝伐珠单抗阻断后，

血栓栓塞在恶性肿瘤患者中更为常见，贝伐单抗的应用可进一步增加血栓栓塞的风险[]。阿昆等人。[]报道，与单一化疗药物相比，化疗联合贝伐珠单抗治疗会增加患者动脉血栓的发生率，并可能致命。动脉血栓形成事件包括脑梗塞、短暂性脑缺血发作 (TIA)、心肌梗塞和心绞痛。危险因素包括年龄超过 65 岁和有动脉血栓形成史。血栓栓塞发生率的增加与贝伐单抗对VEGF的抑制有关，从而引起内皮细胞变化和细胞因子释放。贝伐单抗可降低内皮细胞的防御和修复能力，引起内皮细胞凋亡，抑制内皮细胞再生，破坏内皮细胞的完整性；抑制VEGF还可引起一氧化氮和前列环素水平降低，促进血小板聚集；此外，它还与促进肿瘤组织中促凝物质的释放，增加炎症细胞因子的释放导致损伤和原位血栓形成有关。

患者结肠癌术后Ⅳ期，肝转移、腹膜后、盆腔、颈部淋巴结转移，使用贝伐珠单抗期间突发胸痛，持续未缓解。心电图显示ST段抬高胸痛6 h后检查肌钙蛋白I1.66 ng/ml，明显高于疼痛开始时，符合急性心肌梗死的诊断标准. 我国目前推荐使用《全球心肌梗死定义》[-]第三版，将心肌梗死分为5种类型，1型为自发性心肌梗死，2型为继发于心肌氧失衡的心肌梗死供求关系，第三类是心源性猝死，4a型为经皮冠状动脉介入治疗相关的心肌梗死，4b型为支架内血栓引起的心肌梗死，5型为手术冠状动脉旁路移植术相关的心肌梗死。患者心肌梗塞的诊断是明确的。冠状动脉造影未见异常。原因进行了分析。由于冠状动脉造影有其局限性，直径

使用贝伐单抗引起2型心肌梗死，国内外未见报道，其具体机制尚不明确。可能的原因如下： 一、患者是恶性肿瘤患者，既往接受过化疗，易发生血栓、栓塞。; 二是患者入院接受贝伐珠单抗治疗，使患者内皮防御和修复能力降低，导致内皮表面完整性丧失，基底膜下胶原暴露，组织因子激活；此外，VEGF通路促进血小板抑制一氧化氮（NO）和前列环烷（PGI2），贝伐单抗抑制VEGF，促进血小板聚集，最终导致冠状动脉血栓形成。

这个例子提醒临床医生在贝伐单抗应用过程中密切观察患者的病情变化。如出现胸闷、胸痛等症状，应及时检查心电图和心肌损伤标志物，警惕冠状动脉微循环障碍，以免延误病情。给患者造成了无法弥补的损失。