复星医药挑战利妥昔单抗专利，率先申请上市|三生制药

2018年诺贝尔医学奖和化学奖分别表彰了单克隆抗体研发的先驱，标志着21世纪进入了生物医学时代。

图一

每年都有很多新的单克隆抗体药物在海外市场获批，但国内市场仍在争夺四大单克隆抗体生物类似药。由于单克隆抗体专利将于2019年到期，已进入国产单克隆抗体生物类似药的高潮。

图二

复宏汉霖（$复星医药()$）成功挑战利妥昔单抗专利，率先申请上市。

三生国健（三生药业）重组数据，率先申请曲妥珠单抗上市。

生物科技和海正药业已申请阿达木单抗上市。

图三

今年8月15日，CDE承接了齐鲁药业重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液（贝伐单抗）的上市申请，进度暂时快于国内其他16家药企！

2015年2月，CFDA发布了《生物类似药开发与评价技术指南（试行）》，对生物类似药进行了明确的定义和框架指南。2017年7月19日，CDE先后发布了《关于贝伐珠单抗注射液生物类似药临床研究设计与评价的思考》，给予明确、具体的指导。

CDE的征求意见稿分为临床研究策略和临床研究设计要点两部分，重点关注生物类似药与原研药的头对头等效性试验比较，以及生物类似药的安全性和免疫原性研究。目前在研产品是优胜劣汰。上市后，可通过价格优势提高渗透率或进入医保目录，快速实现进口替代。

规定临床试验对照物质为阿瓦斯汀（原研药），临床终点指标以PCR或ORR（客观缓解率）为标准。

参见图3，信达生物以多西他赛为试验对照药物，复星医药临床试验的主要终点为第9个月的PFS，明显不符合《关于贝伐单抗注射液生物类似药临床研究》 《征求意见稿》对设计评审考虑的具体要求。

东洋制药和天广世生物的主要终点设计为：24周ORR，明显治疗目标时间稍长。

经过仔细对比，目前符合监管要求+进入三期临床试验的药企只有齐鲁药业、恒瑞药业、生技生技、嘉禾生技（沃森生技和康恩巴参股）、正大天晴（中国生物技术股份有限公司）。 , Ltd) 医药控股)、山东博安 (绿叶医药控股) 和华兰基因 ($华兰生物 ()$ 股份)。

由于华兰基因、 、嘉禾生物的主要终点适应症只有：12周ORR，可见未来的检测数据优于其他药企。考虑到原研专利在2019年即将到期，即使推迟到2020年，时间也已经落后了，时间也不长。因此，华兰基因、生技生技、嘉禾生技可能会有更多的市场前景。

贝伐单抗已在海外获批用于以下适应症：

1） 转移性结直肠癌的一线或二线治疗；

2）非鳞状非小细胞肺癌（非鳞状）的一线治疗；

3）HER2 阴性乳腺癌（FDA 于 2011 年撤销）；

4）恶性胶质瘤二线治疗；

5）持续性、复发性或转移性宫颈癌；

6）复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；

由于良好的临床效果和适应症的不断扩大，贝伐单抗的销售额持续上升。截至2017年，贝伐单抗全球销售额达到66.88亿瑞士法郎（463亿人民币），成为名副其实的重磅炸弹。

2010 年，贝伐单抗品种以商品名 进口并在中国销售。目前国内批准的适应症为：转移性结直肠癌的一线联合用药（《中国结直肠癌诊疗标准》2017年版）和非鳞状一线治疗（“晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物”）药物治疗”）。2010年在国内上市后，贝伐珠单抗逐步进入8个省地方医保目录。2017年通过医保谈判进入《2017年国家医保目录》B类，价格下降61.4%。在目前的环境下，

从过去的销售额来看，贝伐单抗从2013年的3.92亿增长到2017年的9.34亿，5年CAGR（复合增长率）为18. 97% . 随着新一轮招标和医保目录的调整，贝伐单抗的销售额有望加速增长。

由于贝伐单抗有多种新适应症：转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、恶性胶质瘤、转移性肾细胞癌、宫颈癌和卵巢癌，该药是抗肿瘤药物中的典型“全能型”场。但国内药企的三期临床试验仅涉及转移性结直肠癌或非小细胞肺癌两个适应症，未来仍有扩大空间。

最近兴业证券估计了贝伐单抗国内市场的规模，所以不想借鉴。

[A]贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的国内潜在市场可达54亿元。

根据《in, 2015》报告，2015年，预计我国将新增结直肠癌患者37.6300万，结直肠癌死亡人数为19.10,000，仅次于肺癌。、胃癌、食道癌和肝癌是第五大常见癌症。2012 年，L. 等人。据报道，大约60%的结直肠癌患者最终会发生转移。根据 DP 等人的报告。2016年文献中，约50%的转移性结直肠癌患者存在KRAS和NRAS基因突变，5%-10%存在突变。

贝伐单抗联合化疗可用于转移性结直肠癌患者的二线治疗。根据《中国结直肠癌诊疗规范（2015版）》，用于治疗晚期或转移性结直肠癌的药物：5-FU/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨和靶向药物，包括贝伐珠单抗和西妥昔单抗（推荐用于野生型Ras基因患者）。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2017年版），所有初始不能切除的转移性结肠癌患者接受全身治疗可分为： 潜在切除根据转移是否有潜在性根治性切除。切除组和姑息治疗组。

贝伐单抗转移性结直肠癌适应症国内潜在市场空间达54亿元。

计算过程——基本假设如下：

1）综上所述，预计2015年我国新增结直肠癌患者3人7.63万（考虑PFS等因素，仅统计新患者，存量患者不计入统计）；

2） 转移性转移性结直肠癌占60%；

3）RAS和BRAF突变体占50%；

4）参考推荐用量5mg/kg体重，每两周一次，以60kg为例，人均用量为48（4ml规格），如果考虑送药的话，人均付费剂量为24；

5）按单位降价1998元计算，平均每年用药费用为9.6万元。

基于以上假设，国内RAS或BRAF突变的转移性结直肠癌潜在市场空间为108亿。按照中性渗透率计算，贝伐珠单抗在国内RAS或BRAF突变转移性结直肠癌适应症的市场规模可达54亿元。

[B] 国内用于非鳞状非小细胞肺癌的贝伐单抗市场预计将达到44亿元。

根据《in, 2015》报告，2015年，中国预计将有73.3300万新发肺癌患者，61.0200万人死于肺癌，使其成为中国最大的癌症。2010 年，Pao W 等人。据报道，80%以上的肺癌患者为非小细胞肺癌（）。非小细胞肺癌可进一步分为鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌（腺癌、大细胞癌等），其中非鳞状非小细胞肺癌占2/3以上。

根据中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南（2017.V1）），考虑成本效益和提高患者生存率，指南推荐贝伐珠单抗用于晚期非鳞状细胞 非小细胞肺癌的一线治疗是一种可选策略。

由于贝伐单抗的议价大幅下降，未来有望成为首选策略。

贝伐珠单抗在中国治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的潜在市场可达44亿元。

计算过程——基本假设如下：

1）参考上文，预计2015年中国将有73.3300万肺癌患者（考虑PFS等因素，仅统计新增患者，存量患者不包括在统计数据中）；

2）按非小细胞肺癌占80%；

3）非鳞状非小细胞肺癌占60%；

4）晚期非小细胞肺癌占60%，晚期非鳞状非小细胞肺癌达21万人；

5） 推荐用量为15mg/kg体重，每3周一次，以60kg为例，以9个月计算，人均用量为108（4ml规格）。27次付费使用；

6）按单位降价1998元计算，平均每年用药费用为21.58万元。基于上述假设，国内晚期非鳞状非小细胞肺癌适应症的潜在市场达到441亿。按照中性渗透率计算，贝伐珠单抗在国内晚期非鳞状非小细胞肺癌适应症的市场规模可达44亿元。

随着医保规模的扩大，未来渗透率有望继续提升。贝伐单抗降价幅度达到60%。根据人力资源和社会保障部2017年7月19日发布的《关于将36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录B范围的通知》，单个贝伐单抗从5176元跌至1998元，跌幅超过60%。随着全国36个国家洽谈的药品已在全国各省市上市，国内生物类似药价格上涨，未来贝伐珠单抗有望实现价格互换。

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