商品名称多吉美通用：甲苯磺酸索拉非尼片非尼片

产品名称

通用名甲苯磺酸索拉非尼片

主要成分 本品主要成分为甲苯磺酸索拉非尼。

适应症：本品用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌。

不良反应1.骨髓抑制为剂量限制性毒性，可引起白细胞减少和血小板减少，停药1～2周可恢复；

2. 有时会出现胃肠道反应，有睾丸萎缩、致畸的报道；

3. 偶有中枢神经系统症状和脱发，也有此药引起药热的报道，反复用药可复发。

对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

注意事项 1. 在中国人群中尚缺乏足够的临床研究数据，因此必须在有使用本品经验的医生指导下使用。

2.皮肤毒性：手足综合征和皮疹是服用索拉非尼最常见的副作用。皮疹和手足综合征通常在（国际肿瘤一般毒性标准）1 到 2 次，并在开始服用索拉非尼后 6 周以上出现。皮肤毒性的治疗包括局部用药以缓解症状、暂时停用或/和调整索拉非尼的剂量。出现严重皮肤毒性和长期反应的患者可能需要永久停用索拉非尼。严重的手足综合征应永久停用。

3.高血压：服用索拉非尼的患者高血压发病率增加。药物相关性高血压多为轻至中度，多出现在用药初期，常规降压药物可控制。应定期监测血压，必要时根据标准治疗计划进行治疗。应用降压药后出现重度或持续性高血压或高血压危象的患者应考虑永久停用索拉非尼。

4.出血：服用索拉非尼治疗后，出血的机会可能会增加。严重出血并不常见。一旦出血需要治疗，建议考虑永久停用索拉非尼。

5.华法林：一些同时服用索拉非尼和华法林的患者偶尔会出现血液或凝血时间国际标准化比值（INR）的增加。服用华法林的患者应定期监测凝血时间、INR值，注意临床出血征象。

6.伤口愈合并发症：尚未具体研究服用索拉非尼对伤口愈合的影响。建议需要大手术的患者停用索拉非尼。手术后，患者对何时再次使用索拉非尼的临床经验有限。因此，在决定再次服用索拉非尼之前，患者应考虑临床以确保伤口愈合。

7.心肌缺血和/或心肌梗塞：在试验 1 中，索拉非尼组治疗相关心肌缺血/心肌梗塞的发生率（2.9%）高于安慰剂组（< @0.4%）。不稳定性冠心病患者和近期心肌梗塞患者不包括在实验中。对于心肌缺血和/或心肌梗死患者，应考虑暂时或长期终止索拉非尼治疗。

8.肝损伤：Pugh C 患者无肝损伤的研究数据。由于索拉非尼主要通过肝脏消除，因此在肝功能严重受损的患者中其暴露量会增加。药物相互作用：建议索拉非尼与通过途径代谢的药物（如伊立替康）联合使用。

9. 对驾驶和机器操作的影响：没有关于索拉非尼对驾驶和机器操作的影响的研究。

没有关于索拉非尼在儿科患者中的安全性和有效性的数据。

老年人无需根据患者年龄（65岁及以上）调整剂量。

药物相互作用1.诱导剂：没有关于诱导剂对索拉非尼药物代谢影响的临床数据。诱导剂（如利福平、贯叶连翘（或贯叶连翘，俗称圣约翰草）、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松）可加速索拉非尼的代谢，从而降低索拉非尼的药物浓度。

2.抑制剂：酮康唑是一种强抑制剂。健康男性志愿者连续7天每天一次使用酮康唑，联合单剂量50mg索拉非尼，索拉非尼的平均血药浓度没有变化。因此，索拉非尼与抑制剂之间不存在药物代谢相互作用。

3.底物：华法林是底物。通过比较服用索拉非尼和安慰剂的患者来评估索拉非尼对华法林代谢的影响。与安慰剂组相比，索拉非尼和华法林患者的平均PT-INR值没有变化。但患者与华法林合用时应定期监测INR值。

4.CYP 异构体选择性底物：对于这些细胞色素 P450 同工酶，索拉非尼既不是抑制剂也不是诱导剂。

5. 与其他抗肿瘤药物的相互作用：在临床试验中，索拉非尼与其他常规剂量的抗肿瘤药物联合使用，包括吉西他滨、奥沙利铂、多柔比星和伊立替康。索拉非尼不影响吉西他滨和奥沙利铂的药物代谢。索拉非尼和阿霉素可使肝癌患者阿霉素的平均AUC增加21%。索拉非尼与伊立替康合用时，伊立替康的活性代谢产物SN-38（经酶代谢）的AUC增加67%-120%，伊立替康的AUC值增加26-42%。其临床意义尚不清楚。

索拉非尼过量没有特殊治疗。

索拉非尼的最高剂量为 <@0.8g，一天两次。在该剂量下观察到的主要不良反应是腹泻和皮肤毒性。

如怀疑用药过量，应停药并密切观察患者并给予相应的支持治疗。

药物毒理学1.药理作用

（1)索拉非尼是多种激酶抑制剂，可在体外抑制肿瘤细胞增殖。

（2)索拉非尼抑制肿瘤细胞的增殖，包括小鼠肾细胞肾癌、移植到多种人类肿瘤模型的模型和无胸腺小鼠，并抑制肿瘤血管生成。

2.毒理学研究：致癌性、致突变性、生育能力受损

（1)索拉非尼的临床前安全性在小鼠、大鼠、狗和兔中进行了评估。

（2) 重复剂量毒性试验显示不同器官的轻度至中度变化（退化和再生）。

（3)在幼犬和发育犬多次给药后可观察到对骨骼和牙齿的影响，包括索拉非尼剂量/m2体表面积（相当于临床推荐剂量/m2体表面积1.2次)股骨骨骺板不规则增厚，该生长板附近骨髓细胞减少(/m2/天)，牙本质成分改变(/m2/天)，成年犬未发现类似情况。

（4)体外染色体畸变试验是用哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢）进行的。当代谢被激活时，索拉非尼具有遗传毒性。生产过程中中间体的体外细胞遗传学试验（艾姆斯试验））结果是阳性，药物限量控制在<@0.15%以下。艾姆斯试验和小鼠微核试验表明，索拉非尼没有遗传毒性（试验药物中该中间体的含量<@0.34%）。

3. 尚未进行索拉非尼的致癌性试验。

4. 没有进行特定的动物生育力测试。反复的药物毒性试验观察到动物生殖器官的变化，因此对雄性和雌性生育能力的损害是可以预见的。

5. 使用索拉非尼的大鼠和兔子具有胚胎毒性和致畸性，包括母胎体重减轻、流产概率增加以及外观和内脏异常增加。大鼠和兔的口服剂量分别为6mg/m2/天和36mg/m2/天时，观察到对胎儿的不良反应。

药代动力学仍缺乏针对中国人群的药代动力学研究数据。以下数据来自国外的药代动力学研究数据。

与口服溶液相比，服用索拉非尼片的平均相对生物利用度为38-49%。

索拉非尼的消除半衰期约为 25-48 小时。与单次给药相比，重复给药7天可达到2.5-7倍的蓄积量。

给药7天后，索拉非尼的血药浓度达到稳态，平均血药浓度峰谷比小于2。

1. 吸收分布

（1)索拉非尼在口服后约3小时达到最高血浆浓度。中等脂肪饮食的生物利用度与禁食状态相似。在高脂肪饮食中，索拉非尼的生物利用度更高，降低禁食时减少 29%。

（2)当口服剂量超过每天2次时，平均Cmax和AUC的增加不是线性的。

（3)体外，索拉非尼与人血浆蛋白的结合率为99.5%。

2.代谢和清除

除了介导的糖苷代谢外，索拉非尼主要通过介导的氧化在肝脏中代谢。

3.酶抑制体外试验

人肝微粒体试验表明，索拉非尼竞争性抑制，和。索拉非尼可以增加某些药物（这些酶的底物）的血液浓度。索拉非尼通过 和 途径抑制糖醛酸代谢。当这些药物与索拉非尼联合使用时，它们可能会增加代谢底物的暴露浓度。

体外实验表明，索拉非尼对CYP 2B6和CYP 2C8有抑制作用，Ki值分别为6和1-2 μM。当与索拉非尼同时给药时，CYP 2B6 和 CYP 2C8 的全身暴露增加。

4.基板

人肝微粒体试验表明，索拉非尼具有竞争性抑制作用，其Ki值为1-8μM。通过患者（索拉非尼联合安慰剂组）联合华法林来评估索拉非尼对底物的潜在影响。索拉非尼组 PT-INR 相对于基线的平均变化不高于舒适剂组。该结果表明索拉非尼不是体内抑制剂。

5.特殊人群的药代动力学

（1)老年人（65岁以上），性别

人口统计学数据显示，无需根据患者的年龄或性别调整剂量。

(2)儿童

没有儿科患者的药代动力学数据。

(3)肝损伤患者

索拉非尼主要通过肝脏消除。

轻度（-Pugh A, N=14） 至中度（-Pugh B, N=8）） 肝损害患者的药物暴露与无肝损害患者的暴露范围一致。暴露位于无肝损伤患者的变化范围内，尚未开展索拉非尼在重度肝损伤（-Pugh C）患者中的药代动力学研究。

(4)肾功能不全的患者

对于正常肾功能（N=71）、轻度肾损害（CrCl>50-80mL/min，N=24））或中度肾损害（CrCl 30-50mL/min，N=< @4) 未观察到索拉非尼（<@0.4g，每天2次）稳态AUC与肾功能的关系。严重肾功能损害（CrCl（5)种族）

日语小样本药代动力学试验（N=6)，受试者接受索拉非尼<@0.4g，一天两次，试验与白种人综合I期药代动力学试验比较（N=25)，中有限数据），日本人索拉非尼的全身暴露量较低。鉴于索拉非尼的药代动力学，日本患者的动力学参数存在中度至高度的个体差异，这一发现的临床意义不清楚。

25℃以下保存，密闭保存。将药物放在儿童接触不到的地方。

实施进口药品注册标准