c-MET扩增是非小细胞肺癌患者的Ib期临床试验

c-MET扩增是非小细胞肺癌患者EGFR TKI获得性耐药的重要机制之一，()是一种高选择性MET抑制剂。对此，杨金基教授团队启动了联合吉非替尼治疗EGFR TKI耐药后c-MET扩增非小细胞肺癌患者的Ib期临床试验。这为此类患者的治疗带来了新的方向。

杨金基教授在去年的ASCO会议上公布了研究的初步结果，WCLC会议也汇报了扩编成组的结果。鼎祥园今天有幸邀请到杨金基教授进一步为我们介绍c-MET扩增耐药机制的相关知识、Ib期临床试验的具体内容和研究成果，以及未来II期和III期研究的设计方向和展望.

广东省人民医院杨金基教授

肿瘤学博士，教授，博士生导师

肿瘤科主任医师

广东省医学科学院、广东省人民医院肿瘤中心、汇复分院副院长

广东省人民医院肿瘤中心主任

广东省肺癌研究所第一肺科执行主任

广东省抗癌协会肺癌专业委员会主席

广东省医师协会肿瘤专科分会常务委员/秘书长

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

卫生部合理用药专家委员会办公室专家

卫生部《原发性肺癌诊疗质量控制指标（试行）》编制专家组成员

丁香园：请与我们中国的医生同行分享您在会议上所做的口头报告的主要内容。

杨金基教授：我刚刚在日本横滨举行的世界肺癌大会上报告了这项在中国进行的多中心Ib期临床研究的结果。研究分为两部分。第一部分是剂量爬升。共纳入 13 名患者。明确了 II 期研究中推荐的最佳剂量。结果于去年公布。第二部分为本次肺癌大会重点报告的扩展条目部分。采用 600 mg QD + 250 mg QD的剂量组合，在接受EGFR-TKI耐药后发生c-MET扩增。的病人。患者普遍耐受良好。3级以上的副作用占总副作用的33%，主要是转氨酶升高，或恶心、ALP、GGT，但不超过10%。它在临床上更容易处理；

虽然总体有效率只有31%，不超过50%，但基于51名患者中大部分接受过化疗或其他TKI治疗的事实，并不完全是二线治疗。其次，将这些c-MET扩增患者分为三个亚组，突变阳性组、突变阴性组和因标本原因未检测到的未知突变组。三个亚组的结果非常有趣。突变阳性组有效率仅为9%，阴性组有效率52%，未知状态组有效率40%。这一结果对未来的治疗选择具有重要意义。对于同时发生突变的患者，研究方案可能无效，但对于突变阴性的患者，

以上是研究的结果，虽然这个方案的药物毒性可以被患者耐受，医生可以处理。针对EGFR TKI耐药后无突变、仅有c-MET扩增的患者，与吉非替尼的联合应用前景广阔。

丁香园：杨教授，您的临床试验取得了令人鼓舞的结果。在试验设计中，为什么吉非替尼联合这个方案来治疗晚期EGFR突变和MET扩增的患者？和MET的机制有关吗？

杨金基教授：EGFR驱动基因是目前肺癌最常见的驱动基因。特别是在亚洲肺腺癌患者中，约50-60%的患者存在EGFR突变。EGFR TKI药物共有三代。在中国推出的第一个是第一代TKI。随后的二、三代在上市后也有不错的成绩。此类药物为肺癌的精准治疗做出了巨大贡献，但耐药问题也不可避免。.

在耐药机制方面，之前的研究发现50%的患者有突变，5-22%的患者有c-MET扩增。这两点是EGFR TKI耐药的主要原因。第一个机制是靶向第三代药物奥希替尼克服耐药性，相关结果已发表在新英格兰杂志上；而对于c-MET的扩展，目前还没有令人信服的证据，所以我们以此为研究方向。首先，c-MET扩增有没有好的靶向治疗？其次，当 c-MET 通路被激活时，EGFR 通路继续被激活。只处理一个c-MET通路可能还不够，还应该同时覆盖EGFR通路。

选择 是因为它是一种口服、高度选择性的小分子酪氨酸激酶抑制剂，用于 MET 扩增和 MET 14 外显子突变。在I期临床试验中，与第三代EGFR TKI奥希替尼联合用药的毒性较弱，在患者可接受的范围内。其次，在EGFR突变和c-MET扩增的动物模型中，联合吉非替尼的疗效远优于单用TKI、单用或单用吉非替尼。这两个证据表明，两种药物的联合是一个不错的选择，所以我们选择了联合吉非替尼来抑制c-MET通路，同时覆盖EGFR通路。

丁香园：除了这项研究，目前还有哪些c-Met基因扩增抑制剂应用于患者的临床试验？

杨金吉教授：广东省人民医院和广东省肺癌研究所吴一龙教授团队率先开展了c-MET抑制剂的临床试验。也是国际上比较早的研究，是关于（）药物的。该研究的初步结果于2015年发表在ASCO上，吉非替尼和双药也被用于克服耐药性。结果显示MET GCN≥6的患者客观缓解率可达50%（GCN：基因拷贝数）。

虽然 II 期研究数据更早，样本量更大，但我们的 Ib 期研究进一步根据突变将患者分为三组，发现共存和 c-MET 扩增的患者可能需要更强的 TKI。克服阻力。在今天上午的报告中，另一项研究使用第三代奥希替尼联合沃利替尼治疗这种双重耐药机制的患者，有效率达57%。这也是未来此类患者的一个新的治疗方向。.

杨金基教授接受丁香园采访

丁香园：今天你汇报了Ib期研究的结果。您对后续的 II 期和 III 期临床研究有何期待？

杨金基教授：目前Ib期或II期的初步疗效和安全性数据为未来II期和III期研究提供了更好的方向。

两项Ib期试验明确表明：第一，对于c-MET扩增无突变的患者，可选择联合第一代吉非替尼。这种解决方案不仅毒性更小，而且更经济。联合第三代TKI的有效率为53%，联合第一代吉非替尼的有效率为52%，结果比较一致。第三代药在中国大陆上市，每月5万左右的价格，但吉非替尼已经成功上市12年了，降价了，医生用药经验也比较多。在未来的II期和III期试验中，除了考虑安全性和有效性外，还必须考虑是否经济实惠。所以，对于EGFR TKI耐药后c-MET扩增无突变的患者，吉非替尼加伏立替尼治疗可能就足够了。另一方面，对于同时存在c-MET扩增的患者，需要更强的TKI，可能需要第三代药物联合。

此外，该研究还需要设立对照组。EGFR TKI失败后，部分患者选择化疗。无论是第一代TKI，还是第三代TKI联合沃利替尼，仍然需要与标准化疗进行对比，比较双靶向联合是否优于标准单药或双药化疗。标准对照组必须兼顾毒性安全性、价格和精准的基因选择，未来II、III期试验会取得更大进展。

丁香园：c-Met扩增在EGFR-TKIs耐药机制中所占的比例是多少？

杨金基教授：我们的重点是c-MET。该课题于2013年底启动至今。我们有3-4年的经验，发表过一些文章。

在我们发表的文章中，我们介绍了同时存在c-MET和双重耐药的患者占6.25%，只有突变的患者约占40%，只有c-MET扩增的患者约占20 %。这三个条件都占了前三，小细胞转化等稀有基因并没有占到这么高的比例。

因此，双重耐药性是未来的挑战，但三代TKI 加可能是一个很好的方法，因为Ib期试验已经看到了良好的初步结果。

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