PD-1/L1单抗耐药后有哪些治疗策略？

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说到免疫疗法，相信对于很多人来说，既熟悉又陌生。熟悉是因为近年来，多种PD-1/PD-L1单克隆抗体在国内外上市。这些药物在各种主要肿瘤类型中都取得了良好的效果，许多患者已经使用了PD-1/PD-L1单克隆抗体。. 陌生的是，免疫抵抗是不可避免的，但对于抵抗后如何治疗，仍然不知所措。今天给大家讲讲PD-1/PD-L1单克隆抗体耐药后的治疗策略有哪些。

首先了解免疫抵抗，主要分为原发性耐药和获得性耐药两大类。

原发性耐药（）：指PD-1抑制剂用在肿瘤上时，对肿瘤完全没有反应；也就是所谓的“冷瘤”。这也解释了，二线PD-1/PD-L1单克隆抗体的有效率在20%左右，大部分癌症患者在免疫治疗后不会有临床获益。

获得性耐药（）是指在使用PD-1抑制剂一段时间后，肿瘤开始复发或进展。

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回顾性小样本研究：PD-1耐药后直接改用PD-L1疗效有限仍需更多证据支持

目前，已有8种PD-1/PD-L1单克隆抗体在中国上市。使用其中一种用于PD-1耐药后，能否换用其他PD-1/PD-L1单克隆抗体，成为患者最直接、最简单的想法。

日本一项研究回顾性分析了18例在耐药后接受PD-1单克隆抗体O（）或K（）治疗的肺癌患者，转用PD-L1单克隆抗体T药物（）进行治疗。结果显示，肺癌对PD-1耐药后转PD-L1有效率为0，疾病控制率（DCR）38.9%，无进展生存期（PFS） ) 是 2.9 ±1.8 个月。T药的线后治疗效果不是特别满意，但控制率尚可。

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PD-1耐药后，先穿插其他治疗，再重启PD-1/PD-L1，效果不错

作用机制：患者在使用免疫药物之前，也曾使用过放化疗和穿插化疗。这个方案确实可以在一定程度上提高PD-L1的治疗效果。放疗、化疗等疗法可增强对癌症的免疫反应，将肿瘤微环境从免疫排斥（冷肿瘤）转变为炎症（热肿瘤）模式，减少组织中免疫相关抑制细胞，增加CD8+T淋巴。细胞。

一项回顾性研究分析了 12 例非小细胞肺癌（）患者接受药物 O 和挑战药物 K 的疗效。 12 例患者中，其中 8 例在 O 之间穿插其他治疗（主要是化疗）。和 K 处理。12例患者客观缓解率（ORR）8.3%，DCR 41.6%，中位PFS3.1m，K药中位治疗期是 3. 5 次。6 名患者具有高 PD-L1 表达，DCR 为 50%。

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耐药后继续使用PD-1可能有效。最好配合局部放疗，ORR可达60%！

这项回顾性研究包括 207 名持续接受 O 或 K 药物治疗的晚期患者。其中，151例患者接受O药治疗，56例患者接受K药治疗。该研究评估了 TBP 的疗效（在免疫治疗进展后继续使用）。患者分为两组：①接受“经典”TBP治疗的患者，在进展过程中继续使用PD-1单克隆抗体治疗，不增加其他治疗；②进展过程中继续PD-1单克隆抗体治疗，同时对活动部位加放疗或手术治疗。

（1）免疫进展后继续使用，不联合其他治疗，临床受益率为35%！

共有35名患者（17%）在免疫治疗进展后继续使用原药，未添加其他新疗法。其中28人接受O药，7人接受K药。这些患者的临床获益率达到35%（12/35），其中部分缓解（PR）6例，疾病稳定（SD）6例）。

（2）PD-1进展后，先配合局部治疗（如放疗），再继续用免疫，效果不错！

9例患者在首次免疫治疗进展后因局部寡转移灶接受放疗，放疗后继续使用免疫药物。放疗的持续时间为疾病进展后 1 至 2 个月。其中4例患者放疗后继续使用PD-1单克隆抗体，效果持久（8～21个月无进展）。因此，PD-1耐药后无需换药。慢阻和寡转移可结合局部治疗，继续使用免疫药物。

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改变免疫土壤：PD-1单克隆抗体耐药加抗血管治疗可受益

阿特利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，因此一线仅接受阿提珠单抗治疗的患者抗治疗后有进展，再次接受阿替珠单抗联合贝伐珠单抗是否有效？

在 I 期研究的 F 队列中，119 名不可切除的肝细胞癌（HCC）患者被随机分为 + （Arm F1) 或 单克隆抗体组（Arm F2)， 26/52 组 F2 患者在疾病进展 (PD) 后转移到组 F1。

研究结果显示，26例患者中，1例达到PR（ORR3.8%），13例病情稳定，DCR达到53.8%，无交叉疾病进展后，患者对 Arm F1 的 ORR 和 DCR 分别为 0% 和 30.8%。

对阿特珠单抗单药治疗耐药的患者可以通过阿特珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗再次受益。

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治疗 PD-1 不敏感/耐药患者，ORR 36%！

康方生物基于独特的技术开发了PD-1/VEGF双抗体。目前，I临床研究已在澳大利亚和中国开展，初始剂量递增阶段的临床研究结果令人鼓舞。11 例接受过至少一次肿瘤评估且对 PD-1 抑制剂不敏感或接受 PD-1 抑制剂治疗的晚期实体瘤患者中，共有 4 例患者达到缓解（ORR：36%），共计7 肿瘤缩小，病情稳定（DCR：64%）。

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PD-1无效后改用CTLA-4抗体或双免疫组合

除了用于免疫检查点抑制剂的P1/PL1单克隆抗体外，CTLA-4单克隆抗体（，Y药）也在国外上市，所以在PD-1耐药后尝试CTLA-4抗体Y药。直接停掉原来的PD-1，用Y药代替；或者在原有的PD-1基础上加入Y药物也成为解决PD-1耐药的一大策略。

一批PD-1抗体单药治疗失败的恶性黑色素瘤患者的随访治疗研究：A组47例PD-1治疗失败后使用CTLA-4抗体Y的患者，有效率16%，DCR 42 %，和 1 年生存率为 54%；B组37例PD-1治疗后使用CTLA-4抗体Y药物联合PD-1抗体O药物失败，有效率21%，DCR 33%，1年生存率55 %。

此前公布的CTLA-4抗体Y药物治疗黑色素瘤III期临床数据显示：Y药物作为一线药物，对恶性黑色素瘤患者的有效率为16%，控制率为41%。本次研究表明，A组的数据与之前Y药的III期数据相差不大，提示首次使用PD-1无效，不影响后续使用Y药。

此外，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上报道了一项多中心回顾性研究，PD-1抑制剂单药治疗失败的355例患者中，原发性耐药230例，继发性耐药81例。分为2组，一组接受单纯Y药物治疗（n=162），另一组接受双重免疫治疗（n=193)）。在这355例患者中，结果显示： Y药单药和双重免疫治疗的ORR分别为13%和32%，DCR分别为27%和41%，因此在PD-1耐药后，使用PD-1联合CTLA-4比使用CTLA-4更容易获得单独使用 CTLA-4 有益。

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LEAP-008 研究： + K 药物挑战 PD-1 耐药性，在全球范围内进行

在2020年美国癌症研究协会（AACR）会议上，正式公布了药物K联合乐伐替尼或多西他赛治疗含铂化疗和免疫治疗耐药患者的III期临床研究，目前正在全球范围内进行. 正式开启免疫抗性强挑战，期待初步研究成果。

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其他关节

（1）杜伐利尤单抗联合ATR抑制剂治疗免疫抵抗

Rad3 相关蛋白 ATR 是 DNA 修复靶点，() 是 ATR 抑制剂。2020年世界肺癌大会（WCLC）报道，已经报道了联合治疗免疫进展患者。之前的研究报告称，25 名患者被纳入联合 的临床试验，分为 5 个队列。结果显示 1 名患者为 CR，2 名患者为 PR，3 名患者（以及头颈部鳞状细胞癌患者）为未经证实的 PR。ORR 与 PD-L1 表达状态无关。治疗相关不良事件 (TRAE) 包括 1 例 3 级贫血和 1 例 DLT 血小板减少症。

（2）TIL 疗法挑战 PD-1 耐药性并使肿瘤消失

在 2020 年 AACR 会议上公布了肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 治疗 PD-1 耐药性的初步临床试验结果。I期临床数据显示：对12例PD-1耐药且疾病进展的患者，有效率为25%，其中2例患者达到持久CR。需要指出的是，这些入院的患者都是PD-1耐药和疾病进展的患者，是非常难治的患者，后续也没有可行有效的治疗方案。TIL疗法要达到这样的效果并不容易。

（3）NK免疫细胞回输联合PD-1治疗，抗癌效率大大提高

去年 3 月，一项 II 期临床试验的结果发表在肿瘤学领域的领先学术期刊 JCI 上。109例PD-L1阳性晚期患者随机分为两组。一组55例患者接受了NK细胞回输联合K药物治疗。54 名患者仅接受药物 K 治疗。

结果显示，接受多次NK细胞回输联合K药治疗的患者的中位总生存期为18.5个月；仅接受过一次NK细胞回输联合K药的患者，中位总生存时间为13.5个月；仅接受K药单药治疗的患者，中位总生存时间为13.3个月。为细胞免疫+PD-1/PD-L1免疫提供了良好的初步效果，促进了后续研究的规模化发展。

参考资料：

1.-非细胞肺中的细胞（TIL）（）：AI。2020 年 2 月 27 日，来自 #!/9045//

2. 等。与非细胞肺 .2020

3. 2020 AACR

4. 2020 WCLC

5. 2020 ASCO

本文第一期：寻药合集