脑胶质瘤（篇）的常规治疗方案篇

胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，肿瘤部位特殊，难以实施有效治疗。目前，胶质瘤的常规治疗方案是先手术切除肿瘤灶，再进行术后放化疗。武汉市第五医院肿瘤综合科张江洲

美国癌症协会将神经胶质瘤分为 3 类。

星形细胞瘤占全部脑肿瘤的50%左右，会转移至全脑组织，大部分无法治愈，分为低度、中度和高级。高级别星形细胞瘤，又称胶质母细胞瘤（），是一种常见的成人恶性脑肿瘤，生长迅速。

少突神经胶质瘤 ( ) 可部分治愈，但其晚期型间变性少突神经胶质瘤 ( ) 生长和扩散迅速，通常无法治愈。

室管膜瘤（ ）占所有脑肿瘤的 2-3%，占儿童所有脑肿瘤的 10%。这种类型的肿瘤不会扩散到正常的脑组织，因此一些患者可以通过切除肿瘤来治愈。但局部复发的可能性极高，肿瘤细胞可进入脑脊液，扩散至整个脊柱。

世界卫生组织 (WHO) 将胶质瘤分为不同的类型和等级。

1. 星形细胞瘤

I级（I），毛细胞星形细胞瘤（ ），通常发生于儿童。

II级(II)，弥漫性星形细胞瘤()，属于低级别。

III级（III），间变性星形细胞瘤（a），属于高级别。

IV级(IV)，胶质母细胞瘤()，属于高级别。

2. 少突胶质细胞瘤

II级（II），低级别少突胶质细胞瘤（低ma）。

III级（III），间变性少突胶质细胞瘤（）。

3. 鼓膜肿瘤

室管膜瘤。

间变性室管膜瘤()。

化疗

问：胶质瘤化疗的最新进展是什么？

A：说到胶质瘤的化疗，不得不提替莫唑胺（TMZ）。2005年TMZ的推出，让胶质瘤的治疗从黑暗走向光明，让医生对胶质瘤的治疗更有信心。

随着时间的推移，TMZ化疗的应用理念逐渐完善。TMZ 适用于 MGMT 启动子甲基化，至少 40% 的胶质瘤患者可以从 TMZ 治疗中受益。

目前，TMZ在治疗新发和复发性胶质瘤患者方面具有一定的循证医学证据。在未接受过治疗的患者中，TMZ 治疗是 1 类证据，而在复发性胶质瘤患者中，证据较弱，但几乎没有更好的化疗选择。

2012 年，在中国进行了一项研究，以调查 TMZ 后开始化疗的时间，该研究在 2015 年 ASCO 会议上提出。本研究的主要考虑因素是神经胶质瘤患者在手术后和同步放化疗期间长达 4 周的等待期内肿瘤再生的完全可能性。早期加用替莫唑胺可尽快控制肿瘤细胞生长，从而有利于患者生存。

研究

符合条件的患者：既往无放疗，术后胶质母细胞瘤，ECOG≤2

干预计划：

A组：n=47，

TMZ（75mg/㎡）同步//30f放疗，术后4周，共6周；

术后10周给予替莫唑胺辅助治疗，第一个周期为/㎡，d1-5，7d/；

第二个周期开始给/㎡，d1-5，7d/，到第六个周期。

B组：n=52，

TMZ，75mg/㎡，术后15～28天给药；后续治疗同A组。

主要结果

A组和B组的中位OS分别为13.17个月和17.58个月，p=0.021；

A 组和 B 组的中位 PFS 分别为 10.38 个月和 8.74 个月，p=0.695.

最终结果显示，与术后 4 周直接接受同步放化疗（方案）的患者相比，术后 2 周首先接受 TMZ（方案）的患者的 OS 显着延长，但 PFS 没有延长。

PFS没有延长可能与假性进展没有统一识别有关。现在，国外中心正在重复进行高级化疗研究以确认测试结果。

恶性胶质瘤药物全球多中心临床试验M13-813也通过了北京协和医院伦理委员会的答辩，正式启动。

北京协和医院将成为国内首家参与恶性胶质瘤全球多中心临床试验的单位。协和医院对恶性胶质瘤的诊断和治疗得到国际认可。

放射治疗文章：

1. 高级别胶质瘤的放射治疗

等[i]和等[ii]的两项多中心III期临床试验结果显示，放疗组与支持治疗组相比生存时间分别为9个月vs.3.5个月；10.5个月vs.5.2个月，差异有统计学意义（I级证据），为胶质瘤术后放疗奠定了基础。高级别恶性胶质瘤切除99%后，肿瘤细胞负荷可从109个降至107个。术后辅助放化疗有助于延长患者生存期（I级证据：2002）.

1.1放射治疗适应症：

所有高级别胶质瘤术后均应辅以放疗。单独放疗也可用于不能手术或拒绝手术的确诊患者。

肿瘤评估：肿瘤生长部位、浸润范围、手术切除的完整性和切除的范围决定了术后放疗的剂量和靶区。因此，对肿瘤进行术前术后评估对于制定放疗方案具有重要意义。术前应使用MRI多序列成像。当有MRI禁忌时，应采用CT平扫+增强扫描，尽可能多地获取肿瘤影像信息。为准确评估手术切除范围，建议术后72小时内复查MRI/CT。如果以术前术后影像学检查的体积定量分析为标准，可以评估胶质瘤切除的范围。

1.2 放疗时机

术后放疗的开始时间与疗效密切相关。Do 等[iii] 研究了放疗开始时间对高级别胶质瘤总生存期的影响，发现放疗延迟每天与死亡风险增加 2% 相关。C 等 [iv] 的一项回顾性研究发现，术后 2 周开始 RT 的中位生存期为 58 周，术后 4 周开始 RT 时的中位生存期为 54 周，术后延迟时间越长因此，建议手术切除后尽快开始放疗，作为恶性胶质瘤综合治疗的标准方案。

靶向治疗

Q：胶质瘤靶向药物的现状如何？胶质瘤靶向治疗领域有哪些新的希望和曙光？

A：目前，脑胶质瘤靶向药物的研发难度很大，但在艰难的道路上还是有希望的。迄今为止，共有6种靶向治疗药物开展了治疗胶质瘤的III期临床试验。分别为贝伐单抗、西仑吉肽、西地尼布​​、恩扎司他林、伊马替尼和尼妥珠单抗。

贝伐单抗

胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种 VEGF 过表达的肿瘤。贝伐单抗作为VEGF抑制剂，在胶质瘤领域做了很多尝试。

如RTOG-0825、等试验的结果表明，在新诊断胶质母细胞瘤的治疗中，贝伐单抗的应用提高了患者的PFS，但在OS方面没有明显的获益。II期临床试验结果表明，对于复发性GBM，贝伐单抗+CCNU可以显着延长患者的OS时间。

测试

符合条件的患者：过去接受 TMZ 同步放化疗后复发的 GBM 患者。

干预计划：

CCNU（n=47）：洛莫司汀/㎡，最大剂量；每6周一次，最多6个周期（与中枢止吐药合用）；

BEV（n=51）：贝伐单抗 10mg/kg，每 2 周一次；

BEV/CCNU 110（n=8）：一开始入组8例，前两种方案联合，因不良反应大而终止；

BEV/CCNU 90（n=47）：贝伐单抗用法与单药组相同，洛莫司汀剂量减至90mg/㎡，其余不变。

主要结果

9 月 OS、CCNU、BEV、BEV/CCNU 90、BEV/CCNU 110 组分别为 43%、38%、59% 和 87%。

在 12 月 OS 中，四组按上述顺序分别为 30%、26%、45% 和 63%。

BEV/LOM 90 联合用药可显着延长复发性GBM的OS，减量后不良反应可耐受。

西仑吉肽

在试验中，在 MGMT 启动子甲基化的 GBM 患者中比较了西仑吉肽联合标准方案（TMZ+RT 后 TMZ）和单独标准方案的疗效。结果显示西仑吉肽未能改善。患者的 PFS 和 OS 等生存结果。

在具有非甲基化 MGMT 启动子的初治 GBM 患者中，西仑吉肽仅略微改善了 PFS 和 OS，结合试验结果，其添加并未改善 GBM 患者的生存结果。

恩扎托林

是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂，2006年被欧盟和FDA批准为多形性胶质瘤的罕见病药物。胶质瘤的反应率可达20-25%，但在其III期临床试验中，与洛莫司汀相比，尚未证明它能延长 OS 和 PFS。

伊马替尼

伊马替尼是一种血小板源性生长因子受体抑制剂，对胃肠道间皮瘤等实体瘤有较好的疗效。在伊马替尼联合化疗的临床试验中，伊马替尼联合羟基脲与羟基脲治疗替莫唑胺耐药的GBM相比，在PFS和OS方面没有显着差异。

尼妥珠单抗

一项III期临床试验考察了尼妥珠单抗联合方案治疗新发胶质母细胞瘤的疗效，结果显示尼妥珠单抗联合方案治疗新发胶质母细胞瘤的OS和PFS明显高于单用尼妥珠单抗。程序之间没有显着差异。

但进一步亚组分析显示，EGFR 扩增和 MGMT 启动子去甲基化亚组的 OS 获益更为明显，联合组的 OS 比药物组长 10 个月（23.@ > vs 13.8 月，p=0.03.7@>。