奥希替尼用于EGFRTKI耐药后突变患者的一线治疗选择

基于AURA研究和研究，奥希替尼已获批用于EGFR TKI治疗进展后EGFR突变阳性患者的二线治疗和EGFR敏感突变患者的一线治疗。从此，奥希替尼不仅可以作为一线EGFR TKI耐药后突变患者的治疗选择，也可以作为EGFR敏感突变患者的一线治疗选择。

最近，《Lung》杂志发表了一项单臂前瞻性研究，探讨奥希替尼对 EGFR TKI 耐药患者（无论突变如何）的疗效。同时，该研究还探讨了奥希替尼对两种敏感EGFR突变（外显子19缺失、外显子21突变）患者的疗效。

研究方法

TREM 研究旨在评估奥希替尼在患者中的疗效和安全性，无论标准 EGFR TKI 治疗后的突变状态如何。该研究假设具有不可检测突变的患者也会受益。这是一项由研究者发起的、多中心、单臂 II 期研究，在五个北欧国家进行。至少接受一种 EGFR-TKI 治疗的患者被纳入研究，并被分配每天接受 80 mg 奥希替尼，直至影像学进展或死亡。研究中包括有或没有突变的患者。主要终点是客观缓解率（ORR）。

研究结果

从 2015 年 7 月至 2017 年 11 月，共纳入 199 名患者，中位年龄为 66 岁，70% 为女性，52% 从不吸烟，15% ECOG 评分为 2，有脑转移患者占24%。所有患者治疗前均检测到EGFR突变状态，可评估172例患者的EGFR突变状态，其中突变阳性和阴性分别占60%和26%。基线最常见的敏感突变为外显子19缺失（53%）和外显子21突变（26%），阳性组突变发生率低于阴性组，分别为23%和44%（P =0.006），在基线时，阴性组和阳性组其他患者的特征是平衡的和可比的。

缓解率

截至 2019 年 1 月 7 日，中位随访 27 个月，中位治疗持续时间为 11.8 个月，191 名患者可评估，总体缓解率为 48%（表 1 ）。 1）。阳性组和阴性组的客观缓解率分别为 60% 和 28%（P<0.001），外显子 19 缺失和突变患者的 ORR 存在显着差异，且分别为 61% 和 32% (P=0.001） (图 1A)。阳性组和阴性组中外显子 19 缺失和突变患者的 ORR 分别为 70% 和 44% ，分别为（图 1A）。P=0.017），33% vs 15%（P=0.162）（图 1B）。脑转移组和无脑转移患者的ORR分别为66%和58%（P=0.471），阴性组有脑转移和无脑转移患者的ORR分别为33 % 和 26%，分别为 (P=0.718）.

总体疾病控制率为83%，阳性和阴性患者的疾病控制率分别为91%和64%（P<0.001）（表1）@ >.

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表1缓解率

图 1 (A) 两种敏感 EGFR 突变的反应率； (B) 有无脑转移患者的反应率

回归分析包括性别、吸烟史、年龄、ECOG状态、脑转移等分层因素，仅阳性（OR 4.0 P=0.001）和外显子19（ OR 3.2 P=0.002）与 ORR 显着相关。

中位缓解持续时间（DOR）为10.7个月，阳性组和阴性组的中位DOR分别为11.8个月和10.7个月，分别为月（P=0.221）1@>（图2），而外显子19缺失和突变患者的DOR差异显着。11）3@>0个月和1）4 @>9 个月（P=0.042）.

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图 2 阳性组和阴性组的缓解持续时间

PFS 分析

总人群的中位 PFS 为 1）4@>9 个月（图 3A），阳性和阴性患者的中位 PFS 为 10.8 个月和 5.1，月（HR=0.62，P=0.007）（图 3B）。外显子 19 缺失和突变患者的中位 PFS 为 11.3 ，分别为一个月和7.3个月（HR=0.55，P=0.001）。在阳性组和阴性组中，外显子19缺失和突变患者的中位PFS是 11）3@>6 个月 vs 10.6 个月（HR=0.61, P=0.044）, 0.61, P =0.044）, 5.7 个月 vs 1.7 个月 (HR=0.61, P=0.112）@ >（图 3C-D）。基线时的脑 转移患者和无脑转移患者的中位 PFS 分别为 7.3 个月和 9.1 个月（HR=1. 28，P=0.165）。阳性组有无脑转移患者的中位PFS无差异，但阴性组有脑转移的患者有sh与无脑转移患者相比，中位 PFS 分别为 1. 6 个月和 5.6 个月（HR=1）3@>46, P=0.001）1@> (图 3E-F)。

多因素分析发现与PFS显着相关的因素为阳性（P<0.001），外显子19缺失（P=0.002），持续时间较长）既往治疗（P=0.003）。在阴性组中，唯一与 PFS 显着相关的因素是 CNS 转移（HR= 0.51, P= 0.01 1），阳性组中，与PFS显着相关的因素为既往治疗时间较长（P=0.011），既往治疗多于1线（P= 0.011），外显子 19 缺失（P=0.008）。

操作系统分析

总人群的中位 OS 为 17.9 个月（图 4A），1 年和 2 年 OS 率分别为 67% 和 39%，阳性和阴性组分别为2个1）3@>5个月和1个3.4个月（HR=0.55，P=0.002）。19个外显子缺失和突变患者中位 OS 分别为 21.8 个月和 15.2 个月（P=0.046）。但敏感突变阳性组和阴性组患者的中位 OS 无差异（图 4C-D）。

在一般人群中，有和无脑转移患者的中位OS分别为15.2个月和20.2个月，差异无统计学意义，但在阴性组中，与无脑转移患者相比，有脑转移患者的中位 OS 更差，分别为 7.5 个月和 17 个月（HR=3.08，P=0.002）（图 4F）。

结论

该研究进一步证实了奥希替尼用于晚期EGFR突变二线及以上治疗的疗效和安全性。在阳性患者中，结果与现有证据（前瞻性和真实世界研究）一致，并且在基线时有和没有脑转移的患者中显示出相似的疗效。此外，奥希替尼在阴性队列中也表现出活性，奥希替尼有可能成为EGFR-TKI耐药但未发生突变患者的新治疗选择。目前，正在进行进一步的研究。

参考：Eide IJZ、Å、S 等。在 - 和 - 与 EGFR- 非细胞肺 (TREM-) [2020 年 3 月 12 日]。肺 。 2020;143:27–35.doi:10.1016/j..2020.03.009