埃克替尼加量治疗21外显子突变（21-）晚期非小细胞肺癌（II期临床研究）

编者注

当地时间2020年2月14日，世界著名肿瘤学杂志《临床肿瘤学研究》（ ）发表了首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授领衔的研究全文，即埃克替尼剂量。治疗EGFR外显子21突变（21-）晚期非小细胞肺癌（）的​​II期临床研究。该研究从最初的构想到实施和完成历时九年。结果表明，埃克替尼可使21突变肺癌患者受益，改变21突变TKI疗效不如外显子19缺失突变的现状，为21突变人群带来新的治疗选择.

【医悦汇】特邀参与研究的专家，北京协和医院张莉教授、中国医学科学院肿瘤医院王艳教授、天津医科大学总医院钟殿生教授对研究成果进行解读和解读讨论了21个突变人群的诊断和治疗策略。

专访专家

张教授

北京协和医院呼吸内科主任医师，教授，博士生导师，北京协和医学院著名教授。2015年作为第五完成人获得“国家科技进步奖”，2017年获得中华医学会呼吸病分会“呼吸系统杰出学术贡献奖”。中华医学会肺癌研究组成员，中国肺癌联盟北京分会副理事长，中国非公会物联网医学专业委员会常委医疗机构，

王艳教授

中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师，博士生导师。中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）第二届理事，北京市癌症预防研究会转化医学分会候任主任，北京市癌症防治研究会转化医学肺癌分会常务委员。中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员，

钟殿生教授

天津医科大学总医院肿瘤内科主任，博士生导师，教授，主任医师。兼任中华医学会肿瘤学分会委员、中华医学会呼吸分会肺癌组委员、中国抗癌协会天津市化疗专业委员会副主任委员、中国抗癌协会天津靶向专业委员会肺癌组组长、中国医师协会天津精准医学组组长。医学专业委员会副主任委员等

面试

易悦辉：EGFR突变靶向治疗的现状如何？有哪些亟待解决的问题？

张教授：现在靶向治疗药物的品种越来越多，疗效也越来越好。那么，如果还有问题需要我们去思考和探索，那么答案不仅是肯定的，而且很多。首先，第一、二、三代存在耐药问题，尤其是第三代靶向药耐药后的治疗策略，目前还不清楚。除了这些经典突变，对于罕见突变和罕见突变，目前研究的深度和广度还存在一定的差距，这意味着我们的治疗还是靠经验，需要更多的循证医学证据。有待进一步研究和讨论。尤其是在目前的主要指南和我们临床医生的实践中，21突变和19外显子缺失突变的治疗原则和方法相同。然而，我们在一些临床研究中发现，例如该研究，21 名患者的无病率比靶向治疗少近 3.6 个月。在LUX-和LUX-研究中也看到了相同的结果，即21靶向治疗的获益明显不如患者，21人群占晚期非小细胞肺癌患者的很大比例，面对这个群体。，如何使21和患者从现有的治疗方法中受益是目前困扰临床实践的问题之一。与靶向治疗相比，无病期减少 6 个月。在LUX-和LUX-研究中也看到了相同的结果，即21靶向治疗的获益明显不如患者，21人群占晚期非小细胞肺癌患者的很大比例，面对这个群体。，如何使21和患者从现有的治疗方法中受益是目前困扰临床实践的问题之一。与靶向治疗相比，无病期减少 6 个月。在LUX-和LUX-研究中也看到了相同的结果，即21靶向治疗的获益明显不如患者，21人群占晚期非小细胞肺癌患者的很大比例，面对这个群体。，如何使21和患者从现有的治疗方法中受益是目前困扰临床实践的问题之一。

也是基于这样的考虑，首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授设计了本研究。到目前为止，研究已经给出了令人满意的答案，改善了21-不如靶向治疗的困扰。

易悦辉：您参与的研究最近由CCR在线发表。请解释这项研究的结果。您认为这一结果可能对临床实践产生什么影响？

张教授：研究设计展示了研究人员的学术造诣，巧妙地选择了具有宽剂量安全窗的靶向药物埃克替尼，为了更好地评估疗效，研究将入选人群分为3组，常规剂量组、21-常规治疗组和 21-加强治疗组（双剂量埃克替尼）。

从现有研究结果来看，21次常规剂量组的PFS为9.2个月，双剂量组的PFS为12.9个月，外显子19缺失的PFS组为 12.5 个月。也就是说，增加埃克替尼治疗21名患者的剂量，可以显着延长21名患者的PFS。此外，更让人欣慰的是，一级和二级毒性增加了，而三级和四级毒性几乎没有增加。总体而言，对于 21 人来说，双剂量埃克替尼不仅有效，而且具有良好的安全性。

北京协和医院也是该研究的主要参与单位之一。它招募了60多名患者。研究发现，通过增加埃克替尼的剂量，不仅没有明显增加不良反应，而且可以让21-和人群在疗效方面达到治疗等效性。

该研究近期在线发表在《临床肿瘤学研究》（ ）上，研究结果得到国际同行的认可。那么，研究能影响临床实践吗？首先，参与研究的患者数量和获得的结果令人信服。未来，我们的临床实践可能会利用循证医学的证据来调整我们的工作，这也将在未来制定行业指南时予以考虑。可以说，研究将在一定程度上改变患者的临床治疗策略。. 然而，针对21名患者的治疗策略探索才刚刚开始，研究只是第一步。未来，我们将在此基础上，将现有策略与更广泛的治疗方法相结合，如联合化疗、

易悦辉：一、二、第三代EGFR-TKI处于“三代同族”的局面。相比之下，第一代EGFR-TKI有哪些治疗优势和价值？

王艳教授：研究证实，EGFR-TKI可以显着延长EGFR突变患者的PFS甚至OS。因此，EGFR-TKI已成为EGFR阳性肺癌患者的一线治疗。目前EGFR-TKI“三代同堂”，临床上如何选择？

一些临床研究表明，第三代或第二代EGFR-TKI的临床疗效优于第一代TKI，能更好地延长患者的OS。在这种情况下，我们不禁要问，第一代EGFR-TKI是否有必要继续存在？要回答这个问题，可能需要从疗效、不良反应和经济负担三个方面综合来看。

首先，在疗效方面，研究和研究表明，第三代TKI奥希替尼和第二代TKI达克替尼在延长OS方面比第一代TKI更具优势。当然，在某些亚组分析中优势可能并不明显，但这并不影响我们对其疗效的肯定，但我们也看到，当第一代TKI与抗血管生成疗法相结合时，在21点突变或脑转移患者的治疗。21个突变群体的PFS可以在治疗剂量后显着延长。因此，就疗效而言，三代和二代TKI各有优势，而第一代TKI在与其他药物联合使用时也具有一定的优势。

其次，从不良反应来看，不同药物的不良反应谱不同，发生率也不同。因此，对于不同基础疾病的患者，一、二、第三代EGFR-TKI各有合适的应用人群。

最后，在经济负担方面，第一代TKI已纳入医保，而二、三代EGFR-TKI未纳入一线治疗医保。第三代的经济负担可能会稍大一些。当然，国外可能不存在这样的问题。因此，从疗效、不良反应和经济负担综合来看，第一代EGFR-TKI可能来不及退出历史舞台。

易悦辉：未来第一代EGFR-TKI应该如何继续发挥其治疗价值？

王焱教授：既然一代EGFR-TKI还是需要的，那么下一代TKI应该采取什么样的形式？

首先，从现有数据可以看出，与单独的一代TKI相比，没有足够的优势，所以未来最好还是存在于“一代的联合治疗模式” TKI等治疗方法”，包括与抗血管生成相结合，与传统化疗相结合，与免疫疗法相结合，甚至与其他靶点或一些新药相结合，都是值得探索的方向。

二、第一代EGFR-TKI能否继续扩大治疗人群？以康美纳为例，其临床研究在一线EGFR突变患者和术后辅助靶向治疗中取得了积极成果。已经进行了临床研究并取得了良好的效果。基于此，未来能否探索第一代EGFR-TKI在新辅助治疗中的临床价值？或者探索局部晚期患者同步放化疗后的靶向维持治疗，或者TKI与放疗同步联合的临床研究，也是未来探索的方向之一！

总而言之，虽然EGFR是一个研究较多的信号通路，但是这个通路仍然存在很多问题。因此，利用现有资源，针对不同的人群继续挖掘和探索，是我们需要继续努力的方向和任务。

易悦辉：该研究最近由CCR在线发表。作为研究的研究单位，请解读本研究的结果和亮点。

钟殿生教授：EGFR突变包括19 del和21-。对于这两种突变，可以使用EGFR-TKI治疗，但是这两种突变对EGFR-TKI的疗效并不相同，其中21-对EGFR-TKI疗效不如19-del患者。

2015年，中国上市的第一代EGFR-TKI为埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼。针对靶向治疗对21突变患者疗效相对较差的问题，首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授产生了一个想法——是否可以通过增加剂量来提高21突变患者的疗效埃克替尼。

同代EGFR-TKI，为什么要选择埃克替尼作为增加剂量的选择？因为在这三代TKI中，吉非替尼和厄洛替尼增加剂量的空间非常有限，而埃克替尼的治疗剂量安全窗比较宽，更适合于剂量增加治疗的研究。所以当时有了增加剂量的想法后，我选择了埃克替尼作为研究药物，希望通过增加剂量来提高21突变患者的治疗效果。这项研究被命名为研究，我们中心非常荣幸能够参与其中。这项研究。

这项研究也取得了非常有希望的结果。首先，通过加倍剂量，21名患者的ORR达到了73%，而常规剂量组患者的ORR仅为47%，因此增加剂量治疗的ORR改善非常明显，与19 del (75%) 的 ORR。其次，增加剂量组的PFS达到12.9个月，而常规剂量组的PFS为9.2个月。在PFS方面，增加剂量组明显优于常规剂量组，与突变患者相当。疗效具有可比性，因此该研究达到了通过增加剂量来提高疗效的初衷。

另一个大家比较关心的问题是副作用。因为增加剂量后，我们都很担心副作用会不会增加？令人惊讶的是，在研究中发现，加倍剂量后，副作用的增加，尤其是 3-4 级副作用的增加非常有限，因此总体而言，埃克替尼加剂量治疗是 21 的一个不错的选择耐心。有效和安全的治疗方式。

今年的研究有幸在线发表在《临床肿瘤学研究》（ ）上，研究结果得到了国际同行的认可。另外，我中心的一个病例用双倍剂量的埃克替尼治疗，目前生存期已经超过40个月，并且一直有效，说明埃克替尼的安全性非常好。

易悦会：在您看来，这项研究对埃克替尼未来的临床应用和研究方向有何启示？

钟殿生教授：目前国内有第一代、第二代和第三代的6个EGFR-TKI可供选择。在这种情况下，双剂量埃克替尼对治疗21-？我认为答案是肯定的。

首先，在二代EGFR-TKI中，该研究比较了达克替尼和第一代TKI在EGFR突变一线治疗中的疗效，取得了非常好的效果，但在亚组分析中，对于21名患者，达克替尼 埃克替尼的 PFS 为 12.3 个月，这在数值上小于研究中通过将埃克替尼的剂量增加一倍所达到的 12.9 个月，这当然是 2 个不同的研究。其次，第三代药物奥希替尼的研究也获得了非常好的数据。一线治疗患者的PFS接近19个月，但他对21名患者的治疗效果仍不理想，只有14.4个月。

因此，从21例患者的治疗情况来看，埃克替尼双剂量治疗仍可与二、三代TKI相媲美。是临床公认的。我国一线使用奥希替尼明显受到医保政策的影响。

此外，目前联合治疗模式的研究和探索也在进行中，包括第一代EGFR-TKI联合化疗和联合抗血管治疗，效果非常令人满意。因此，增加联合治疗可能是未来的发展趋势。

该研究还给了我们一个很好的提示，对于 21 人来说，双倍剂量的埃克替尼可以显着延长 PFS，而不会显着增加副作用。这样的结果给了我们一个很好的想象——如果双倍剂量的埃克替尼联合化疗和抗血管生成治疗能否给21个突变人群带来更理想的疗效，当然这还需要未来进一步验证，但在至少它给了我们一个很好的主意。

此外，第一代EGFR-TKI耐药突变的主要原因是突变，后续治疗可使用第三代药物奥希替尼。不过对于这21个突变人群，在治疗思路上可能还有很大的探索空间，这也是研究给我们带来的一些启示。