如何优化晚期肝癌的系统治疗，改善患者的生存获益

中国抗癌协会的一项调查显示，我国一半以上的肝癌患者被诊断为晚期（BCLC C 53.9%），往往失去根治的机会。手术。国际指南建议只能进行全身治疗。

如何优化晚期肝癌的全身治疗，提高患者的生存获益，不仅是临床医生非常关注的内容，也是临床研究的热点之一。

本文将介绍近年来晚期肝癌全身治疗相关的研究进展。

晚期肝癌全身治疗探索：绝大多数研究以失败告终

近年来，许多研究探讨了索拉非尼以外的其他药物是否可以作为晚期肝癌患者的一线全身治疗选择。不幸的是，到目前为止，除了索拉非尼之外，还没有发现其他药物可以作为一线治疗为晚期肝癌患者带来显着的生存获益。

舒尼替尼与索拉非尼的 III 期试验由于严重的不良事件和未能达到预先设定的终点而提前终止。分别将 和 与索拉非尼进行头对头比较的 III 期研究以及与阿霉素进行比较的 III 期研究均未达到研究终点。

迄今为止，只有索拉非尼被批准用于延长晚期肝癌患者的生存期。BCLC、NCCN、JSH等国内外权威指南和规范，以及卫生部的诊疗标准，均推荐索拉非尼作为晚期肝癌的一线标准治疗。2016 年版 BCLC 指南指出，“索拉非尼是唯一对晚期肝癌有生存益处的治疗方法”。

二线治疗方面，2016年发表的一项III期研究（研究）表明，对于在索拉非尼治疗后病情进展的无法切除的肝癌患者，瑞戈非尼联合最佳支持治疗较安慰剂联合最佳支持治疗可显着改善患者. 总生存期。该研究是2007年索拉非尼上市后十年肝癌靶向治疗的重大突破。在瑞格非尼之前，肝癌分子靶向药物研究，无论是一线治疗还是二线治疗，都以失败告终.

表1. 晚期肝癌一线和二线全身治疗研究进展总结

晚期肝癌全身治疗的优化：索拉非尼联合TACE

研究发现，超过三分之二的晚期肝癌患者死于肝功能衰竭或肝内肿瘤进展（而不是由于转移），而TACE可以更好地控制局部肿瘤进展，因此晚期肝癌患者也有可能接受治疗来自 TACE。从中受益。近年来，多项研究观察了索拉非尼+TACE局部联合全身治疗能否进一步提高晚期肝癌患者的生存获益。

Meta分析：索拉非尼联合TACE显着延长TTP并降低死亡率

发表在 Int 上的荟萃分析。在 2016 年的 5 项试验中，899 名晚期 HCC 患者发现，与单独使用 TACE 相比，TACE 加索拉非尼显着延长了进展时间 (TTP)（风险比 [HR]，0.61；95% 置信区间 [CI]， 0.39～0.95，P = 0.031）。

2014 年较早的一项荟萃​​分析包括 9 项研究，涉及 900 名中晚期 HCC 患者，发现索拉非尼 + TACE 显着降低了 6 个月死亡率（OR 0.24, 0. 09～0.@ >68, P = 0.007） 和 1 年死亡率 (OR 0.35, 0.21～0.56, P

霍普金斯研究：索拉非尼联合 TACE 客观缓解率为 58%

美国约翰霍普金斯大学医学院2011年发表的一项前瞻性研究探讨了索拉非尼联合阿霉素微球TACE（DEB-TACE）对晚期肝癌患者的疗效。共纳入 35 例无法切除的患者。肝癌患者（BCLC C期占64%），ECOG PS 0～1、-Pugh A-B7，-Pugh A级占89%。

第 1 周开始使用索拉非尼 400 mg BID 和第 2 周 TACE，开始为期 6 周的治疗周期。每位患者平均接受 2 个治疗周期（范围为 1 至 5 个周期）。所有患者继续使用索拉非尼（中位治疗持续时间为 71 天），除了前 11 名在 DEB-TACE 治疗前后 3 天中断索拉非尼剂量的患者。发现索拉非尼联合DEB-TACE治疗晚期肝癌的疾病控制率可达95%（标准）/100%（EASL标准），客观缓解率为58%（EASL标准）。

国内四家医院研究：索拉非尼联合TACE提高晚期肝癌总体生存率

2012年至2014年，国内四家医院也相继发表了索拉非尼联合TACE在晚期肝癌患者中的应用研究成果。非尼布联合 TACE 治疗具有良好的生存获益。

复旦大学附属中山医院：纳入90例BCLC分期BC（ECOG PS 0-1、-Pugh AB），约60%为晚期肝癌，发现索拉非尼 BID+TACE治疗更有效与纯 TACE 相比，中位 OS 显着改善（27 个月 vs 17 个月，P = 0.001；图 1），索拉非尼在 TACE 前后中断索拉非尼至少 3 天给药）。

图1. 索拉非尼+TACE较单用TACE显着改善晚期肝癌患者OS

西京医院研究：纳入 222 名 BCLC BC 期（ECOG PS 0-1、-Pugh AB）患者，80% 为晚期肝癌。索拉非尼在 TACE 前后连续给药，中位 OS 为 12 个月。对 BCLC C 期患者的进一步分层发现，C1 期患者（风险评分 11.5）更长（17.7 个月 vs 7 个月）。

中山大学附属第三医院研究：纳入门静脉癌栓的晚期肝癌患者91例，显示首次TACE后3～5天使用索拉非尼可显着延长中位OS与单独 TACE 相比（11 个月 vs 6 个月，P

江苏省人民医院研究：纳入280例晚期肝癌患者。与单独使用 TACE 相比，索拉非尼 + TACE 显着延长了总体患者的中位 OS（7 个月 vs 4.9 个月，P = 0.003），显着延长门静脉患者的中位 OS分支癌栓（7 vs 5 个月，P = 0.032），肝外转移患者的中位 OS 显着延长（8 vs 3 个月，P = 0.045）@ >。

上述四项在中国人群中开展的研究均发现索拉非尼联合 TACE 比单独 TACE 延长中位 OS，证实了联合治疗在中国晚期肝癌人群中的价值。

概括

目前，晚期肝癌的治疗选择仍然相当有限。索拉非尼仍然是晚期肝癌的一线标准治疗药物。其他靶向药物一线、二线治疗晚期肝癌的临床试验大多未能取得令人满意的结果。索拉非尼联合TACE是晚期肝癌全身治疗的一个发展方向。现有证据表明，无论对于门静脉癌栓或肝外转移的晚期肝癌患者，索拉非尼联合TACE都比TACE带来更多的益处。良好的生存效益。