一文理清“最难治”妇瘤靶向治疗之路！2021年11月19日

一篇文章阐明妇科肿瘤“最难治”的靶向治疗！

2021年11月19日，贝伐单抗用于妇科肿瘤的两个新适应症获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的III期或IV期。上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌 (OC) 患者的一线治疗，以及与紫杉醇和顺铂或紫杉醇和拓扑替康联合用于持续性、复发性或转移性宫颈癌 (CC) 患者的治疗。中国卵巢癌和宫颈癌患者的治疗新选择。

为此，内科肿瘤频道诚邀复旦大学附属肿瘤医院妇科肿瘤科主任吴晓华教授就贝伐单抗新适应症相关话题进行分享，并向广大网友阐述其个人学术观点。临床医生。

高发病率和高死亡率，谁来解决卵巢癌和宫颈癌的生存问题？

卵巢癌和宫颈癌是威胁女性健康的两种常见恶性肿瘤。卵巢癌发病率居女性生殖系统恶性肿瘤第三位，死亡率居妇科恶性肿瘤第一位。我国女性宫颈癌发病率居高不下。首先是生殖系统肿瘤。

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2020年最新发布的全球癌症负担数据，2020年我国卵巢癌新发病例约6万例，死亡约4万例；我国宫颈癌新发病例约11万人，死亡约6万人[1]。此外，由于卵巢癌的隐匿性发作，约 70% 的患者被诊断为晚期；约15%的早期宫颈癌患者和58%的局部晚期宫颈癌患者在治疗期间或治疗后复发。

吴晓华教授说：“卵巢癌死亡率高的背后有两个主要原因：一是大多数卵巢癌被诊断为晚期，二是卵巢癌的复发率极高，80 % 的患者将在 2-3 年内得到诊断 复发 晚期卵巢癌的当前治疗方法仍然不能令人满意，无论是通过手术、化学疗法还是新的靶向疗法。

宫颈癌是具有中国特色的重大癌症。在全球宫颈癌发病率下降的背景下，我国宫颈癌发病率仍在上升。如何遏制卵巢癌和宫颈癌的转移和复发是临床医生面临的难题。"

国内外多个指南推荐，贝伐单抗带来实实在在的好处

在贝伐单抗新适应症获批之前，贝伐单抗已广泛应用于临床，其疗效和安全性已得到临床医生和患者的认可。

在卵巢癌领域，多项大规模III期临床研究证实，贝伐单抗可延长卵巢癌患者在一线及维持治疗条件下的无进展生存期（PFS），并能提高铂类敏感性或铂类耐药 药物复发卵巢癌患者的客观缓解率（ORR）和PFS已获得包括美国国家癌症综合网络（NCCN）和中国抗癌协会在内的多项国内外权威指南妇科肿瘤委员会 (CGCS) 指南。推荐用于卵巢癌的一线、维持和复发治疗。此外，美国 美国食品药品监督管理局（FDA）于2014年批准贝伐单抗用于治疗铂类耐药的复发性上皮性卵巢癌，并于2016年批准用于治疗铂类敏感的复发性上皮性卵巢癌和输卵管癌。以及原发性腹膜癌，于2018年获批用于晚期卵巢癌的一线治疗。

同样，在宫颈癌领域，化疗+贝伐单抗联合方案可延长总生存期（OS），是持续性、复发性或转移性宫颈癌的初始治疗选择。指南中推荐的标准治疗方案。2014年，FDA批准贝伐单抗用于治疗难治性、复发性或转移性宫颈癌。

吴晓华教授说：“贝伐单抗两个适应症获批，对我国妇科肿瘤患者来说是个好消息。贝伐单抗在晚期卵巢癌和宫颈癌的应用中积累了很多有力的证据。循证医学证据，以及国内外主要指南对标准化治疗方法的推荐。“随着这一新适应症的获批，相信将进一步坚定临床医生对贝伐单抗临床应用的信心。，进一步推动贝伐单抗方案的临床应用，让更多的妇科肿瘤患者从中受益，延长生存时间，提高生活质量。

免申请临床路径，精准满足临床需求

一般情况下，国外原研药新适应症在中国的审批需要中国人口数据的支持。但对于临床急需的药物，以及与现有治疗方法相比疗效或安全性显着提高等优势的药物，如果临床研究表明，在中国患者中使用的药物利大于弊，且不存在明显的种族影响。多维度考虑后，新适应症可免于中国临床审批。

贝伐单抗在卵巢癌中的新适应症主要基于GOG-0218研究，该研究比较了贝伐单抗与同步化疗或同步化疗对III或IV期卵巢癌患者在减瘤+维持治疗和单独化疗后的疗效，已发表的结果表明， ：贝伐单抗联合化疗或维持治疗后联合化疗可使疾病进展风险较单纯化疗降低28.3%（P[2]，并可延长部分高危亚组的OS[ 3].吴晓华教授说：“贝伐单抗在铂敏感和铂耐药复发性卵巢癌的后线治疗中也占有一席之地。”

宫颈癌新适应症的批准基于研究。这是一项多中心、随机、对照和开放标签的 III 期临床研究。主要目的是探讨在传统联合化疗方案中加入贝伐单抗是否能够使转移性、复发性和持续性宫颈癌患者受益。本研究将452例转移性、复发性和持续性宫颈癌患者随机分为4组，其中2组采用紫杉醇/顺铂和拓扑替康/紫杉醇联合化疗方案，另外两组采用联合化疗方案。最重要的是，添加了贝伐单抗。结果显示中位 OS 时间延长 3.7 个月（17.0 个月 vs 13.3 个月，HR=0.7<

其中，宫颈癌完全免于临床批件，卵巢癌需后续补充中国人群数据，体现了我国对贝伐单抗的迫切临床需求和监管部门对贝伐单抗价值的认可。吴晓华教授说：“强有力的循证医学证据加上目前积累的临床经验，奠定了贝伐单抗在复发/转移性卵巢癌和宫颈癌治疗中的地位。NMPA批准贝伐单抗进入中国妇科肿瘤市场和惠及中国患者可谓是大势所趋。”

PARP 抑制剂联合贝伐单抗创造更广泛和更深层次的益处

合成致死性是指两个非致死性突变基因单独发生时不会导致细胞死亡，但同时发生时会导致细胞死亡的现象。合成杀伤力是抗肿瘤药物领域的新研究方向之一。PARP抑制剂它是第一个根据合成致死原理开发的抗癌药物，同源重组修复缺陷（HRD）阳性的患者可能会从中受益。

卵巢癌患者一线贝伐单抗联合化疗后，贝伐单抗维持治疗可提高部分高危亚组的肿瘤缓解率，延长PFS和OS；SOLO-1研究显示，新诊断的晚期卵巢癌含铂化疗后，BRCA突变患者接受奥拉帕尼维持治疗，PFS显着受益。

-1 研究进一步扩大了受益人群。结果表明，与单用贝伐单抗相比，奥拉帕尼联合贝伐单抗用于卵巢癌一线维持治疗可显着提高生存率；特别是对于HRD显示阳性的患者，无论有无BRCA突变，都有明显的生存获益；此外，奥拉帕尼联合贝伐单抗安全且耐受性良好，对患者的生活质量无明显影响。

联合方案已被国内外多个指南推荐。《卵巢恶性肿瘤诊疗指南（2021年版）》建议奥拉帕尼单药维持治疗仅限于BRCA突变患者；维持治疗范围更广，可用于BRCA突变或HRD患者。

PARP抑制剂的出现为卵巢癌的靶向治疗带来了新的选择，随着研究的深入，PARP抑制剂在妇科肿瘤治疗中的潜在应用不断扩大。PARP抑制剂和抗血管生成药物作为“好伙伴”，未来将惠及更多患者。

最后，吴晓华教授表示：“希望在未来，中国临床妇科医生能够充分了解贝伐单抗新获批适应症的临床价值，并将其应用到临床实践中，为更多患者带来益处。我也希望与循证医学证据的不断积累，贝伐单抗的适应症可以进一步扩大，同时，从药物经济学的角度，也希望这两个新的适应症能尽快纳入国民医保，从而保护三方的利益。”

专家简介

吴小华教授

参考：

[1] Sung, H,, J,, RL,,M,, I,, A,Bray, F. 2020: of and for 36 in 185 .CA J Clin.2021:71:209-249.@ >

[2] RA,,, 等人。[J]. N Engl J Med, 2011, 365(26):2473-2483

[3]，RA，等人。[J]. , 2019, 37(26):2317-2328

[4] RT、HQ、LB 等。对于 :- 的 a , (NRG-240) [J]., 2015, 16(3):301-311

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