卵巢癌是最致命的妇科肿瘤[1]_隐匿的沉默杀手

时间：2022.02.28作者： 浏览次数：430

卵巢癌是最致命的妇科肿瘤[1]。它主要基于“诊断”。没有有效的筛查方法，起病隐匿。这使得 70% 的卵巢癌患者被诊断为晚期，他们将面临大手术、多个疗程的化疗、多次复发和不断缩短的复发间隔。

“诊断”的难度暂时无法从正面攻克，但“治疗”的途径可以越走越宽。晚期卵巢癌的传统治疗为彻底手术和规范化化疗奠定了基础，贝伐单抗、PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂等新型治疗药物的不断涌现，为卵巢癌患者带来了新的希望。

沉默的杀手

根据2018年提供的数据，2018年我国剩余的卵巢癌新发病例在女性生殖系统肿瘤中排名第三；其余死亡病例在女性生殖系统肿瘤中排名第二[2]。纵观近年来中国肿瘤数据显示，卵巢癌的发病率呈逐年上升趋势[3]。

卵巢癌的危险因素很多，如未生育、子宫内膜异位症、肥胖等，遗传因素也是近年来备受关注的主要危险因素。从家族史来看，卵巢癌患者的一级亲属中约有5%-10%有卵巢癌病史。从易感基因来看，有种系突变的女性终生患卵巢癌的风险高达40%-60%，11%-27%的女性携带该突变[4]。

目前还没有可靠的卵巢癌筛查方法。由于卵巢癌无癌前病变，早期症状和体征不具特异性，因此将血清CA-125的检测结合阴道超声作为女性体检的内容。如果被推荐为常规筛查，并不会降低卵巢癌的发病率，还可能导致国际上不推荐对无症状女性进行卵巢癌常规筛查[5]。

由于卵巢癌早期通常缺乏特异性症状，早期诊断困难，70%的患者在III或IV期被诊断出来。I期卵巢癌患者5年生存率超过90%，90%以上的晚期上皮性卵巢癌患者会复发，5年生存率仅为30%[6]。然而，大多数卵巢癌是对化疗敏感的肿瘤。彻底手术后，按照指南推荐的高度循证医学进行化疗，再加上卵巢癌的维持治疗和全程管理，让越来越多的卵巢癌患者得到缓解和治愈。

从组织病理学来看，90%以上的卵巢癌为上皮性卵巢癌，也就是我们今天主要讨论的病理类型，其中高级别浆液性癌占70%。上皮性卵巢癌具有高度异质性，包括不同的组织学类型、不同类型的临床特征、分子特征和对治疗的敏感性（见下图）。

临床上根据不同上皮性卵巢癌的分类采取不同的治疗措施。卵巢癌的分子分型也为卵巢癌的个体化治疗提供了更多依据。

卵巢癌病理分型复杂，不同分型的各组织病理学各有特点[7]

手术+化疗的成就与挑战

在漫长而复杂的卵巢癌治疗中，手术和化疗仍然是最重要的环节。力求肉眼看不见是手术治疗的最高目标。它将为化疗和复发治疗加分。全身治疗，主要是辅助化疗，是治疗卵巢癌的重要措施。首选是含铂化疗。足部治疗。

对于早期患者，国内外指南均推荐综合分期手术[8,9]，即切除整个子宫、双附件、大网膜及肿瘤浸润组织器官，同时切除盆腔淋巴结及旁侧淋巴结。主动脉淋巴结切除术。局限于卵巢的肿瘤也需要腹水细胞学来确定分期。因此，手术不仅能切除肿瘤，而且在综合分期和指导后续治疗方面也发挥着重要作用。它是新诊断卵巢癌的标准手术方法。对于 I 期或低风险肿瘤，也可以进行全期保留生育力手术 [8,9]。

对于不能进行综合分期手术的中晚期患者，如果综合判断手术可以达到满意的肿瘤减灭效果，可选择初始肿瘤细胞减灭术；2-3 个周期的新辅助化疗，然后进行中间细胞减灭术 [8,9]。

复发患者也可考虑进行减瘤手术，但近年来对铂类敏感复发性卵巢癌患者进行二次手术的必要性一直存在争议。根据GOG-0213研究结果，与非手术组相比，二次减瘤联合化疗并未改善铂类敏感复发患者的总生存期（OS）[10]，2020年ASCO会议结果Ⅲ 发表，改写综上所述，对于铂敏感复发且 AGO 评分阳性（ECOG 0，腹水≤，初次手术完全切除）的患者，二次减瘤联合铂类化疗可显着提高患者的生存率。仅铂类化疗。PFS 和 OS [29]，其中“

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新辅助化疗作为卵巢癌的全身治疗，适用于肿瘤体积较大、手术减瘤效果不理想或不适合手术的III/IV期患者。两者均可用于新辅助治疗 [9]。

II-IV期患者的初始化疗方案主要为紫杉醇/铂类联合化疗，上皮性卵巢癌首选紫杉醇/卡铂（TC方案）或在此基础上联合贝伐单抗进行同步治疗和维持治疗[9] ]; 其他推荐方案包括紫杉醇剂量密集方案、多西他赛/卡铂、卡铂/多柔比星脂质体等。在一线治疗中加入贝伐单抗可显着延长一线卵巢癌患者的中位无进展生存期（PFS）治疗。

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80% 的晚期卵巢癌患者在一线治疗期间或之后会复发。复发性卵巢癌化疗方案的选择与一线治疗对铂类药物的敏感性有关。根据无铂间隔的长短，铂敏感复发定义为6个月以上。，铂耐药6个月内复发，治疗有进展通常归类为铂耐药卵巢癌。

卵巢癌出现耐药[7]

对于铂类敏感的复发患者，铂类联合化疗或铂类单药化疗方案，如卡铂联合吉西他滨、多柔比星脂质体或紫杉醇，在此基础上联合贝伐单抗也是首选。患者的中位 PFS 进一步延长；对于铂类耐药的复发患者，非铂类单药化疗或联合贝伐单抗，如口服环磷酰胺、多西他赛、口服依托泊苷等[9]。

我们都知道卵巢癌患者会经历多次复发。随着治疗次数的增加，复发间隔逐渐缩短，最终对铂类化疗产生耐药性[3]。因此，延缓复发、延长无铂治疗间隔对于提高患者的PFS至关重要，靶向治疗带来新的希望。

随着治疗次数的增加，复发间隔逐渐缩短[12]

属于靶向和免疫的未来

目前用于卵巢癌治疗的靶向治疗和免疫治疗主要指抗血管生成药物、聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂和免疫检查点抑制剂三大类。

抗血管生成药物

当肿瘤直径大于 2 mm 时，需要独立的血液供应来支持其生存和生长。因此，阻断肿瘤微环境中新血管的形成可以控制肿瘤。血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管生成的早期和持续启动因子，抗VEGF也是抗血管生成的重要策略。直接靶向VEGF的贝伐单抗是此类药物的经典代表。

GOG-0218 [12] 和 ICON-7 [13] 两项研究表明，含有贝伐单抗的一线和维持方案可延长晚期卵巢癌患者的中位 PFS。GOG-0218研究中，贝伐单抗治疗IV期患者的OS显着改善，ICON-7研究也显示对于IV、III期手术后残留病灶大于1cm的高危患者，联合贝伐单抗治疗可显着改善 OS。

贝伐单抗联合化疗可显着改善 PFS [12]

研究 [14]、GOG-0213 研究 [15] 和研究 [16] 还表明，在铂敏感和铂耐药复发性卵巢癌患者的化疗方案中加入贝伐单抗分别显着改善了中位 PFS。尽管延长 PFS 有限，但晚期卵巢癌治疗仍有希望。

除了贝伐单抗外，小分子抗血管生成药物也是潜在的选择，包括西地尼布和帕唑帕尼。这些药物在卵巢癌中的应用尚处于临床研究和探索阶段，尚未得到广泛应用。

PARP抑制剂

DNA损伤反应(DDR)的两个主要机制包括参与DNA单链断裂损伤修复的聚ADP核糖聚合酶(PARP)和参与同源重组修复(HRR)的/2基因。当/2突变等表观遗传改变引起同源重组缺陷（HRD）时，PARP可以弥补BRCA的修复作用。此时，如果PARP被抑制，则两条DNA损伤修复途径均受阻，可促进肿瘤生长。细胞凋亡。这是PARP抑制剂的作用机制[17]。

PARP抑制剂的作用机制及产生协同作用的途径[26]

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目前，NCCN卵巢癌靶向治疗指南推荐的PARP抑制剂包括奥拉帕尼、尼拉帕尼和卢卡帕尼。

根据SOLO-1[18]研究结果，奥拉帕尼一线维持治疗可显着提高BRCA突变卵巢癌患者的中位PFS；-1[19]研究的亚组分析表明，奥拉帕尼联合维持治疗可以进一步将受益人群从BRCA突变扩大到HRD阳性患者；研究结果[20]表明，无论患者的BRCA突变和HRD突变状态如何，尼拉帕尼用于晚期卵巢癌的一线维持治疗都是有效的。可以显着提高PFS；SOLO-2研究[21]和NOVA研究[22]分别证实了奥拉帕尼和尼拉帕尼对铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的疗效。

随着疾病进展的治疗选择 [7]

免疫检查点抑制剂

卵巢癌的免疫治疗主要是PD-1/L1抑制剂。当T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1结合后，T细胞的抗肿瘤活性就会受到抑制，而PD-1/L1 可以有效逆转这部分抑制作用，从而恢复T细胞的活性，使其能够正常发挥杀伤肿瘤细胞的作用。

PD-1/L1抗体的作用机制[27]

FDA 批准 PD-1 抑制剂用于治疗不可切除或转移性高微卫星不稳定性 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 或高肿瘤突变负荷 (TMB-H) 的实体瘤患者，免疫疗法也是一种可选方案符合条件的卵巢癌患者的治疗选择，但根据[23]和[24]的研究结果，派姆单抗单药治疗卵巢癌的疗效并不理想。

新报道的100项研究[25]也表明，在卵巢癌的一线治疗中，与单纯化疗相比，PD-L1单克隆抗体联合应用并未提高患者的PFS，这也提示在卵巢癌中，或许未来需要结合更强大的武器，也就是多靶点结合，比如联合抗血管生成等，才能让免疫治疗的刀刃更加锋利。

免疫组合是未来探索的方向[28]

概括

卵巢癌的治疗已经从简单的“一刀切”发展为包括手术、化疗和靶向治疗在内的综合治疗格局。分子生物学的进步、基因测序技术的临床应用以及有效生物标志物的发现，将导致卵巢癌的诊断和治疗更加准确。70%的患者确诊为中晚期，晚期卵巢癌的治疗效果、克服耐药和复发、一线治疗后如何延长无铂间隔等都成为卵巢癌关注的焦点癌症研究。

以抗血管生成药物和PARP抑制剂为代表的靶向药物的合理临床应用已显示出良好的效果。此外，越来越多的免疫疗法和免疫疗法组合也显示出治疗卵巢癌的潜力。多项免疫联合靶向药物的临床研究正在进行中，期待即将到来的研究成果，为卵巢癌治疗开辟新的前景。

[1] GC、Kohn EC、HC 等。[J]. , 2014, 384(9951): 1376-1388.

[2] 布雷 F、J、I 等人。2018: 185 中的 36 [J]. CA：a for , 2018, 68(6): 394-424.

[3] 万德森，等。临床肿瘤学[M]．第 4 版。科学出版社，2014：282.

[4] N、S、D 等人，以及 . 为和 : 来自 . J Natl Inst 2013；105：812–22.

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