中国医学科学院肿瘤医院马建辉分子靶向药物进入肿瘤治疗领域10年来首次

中国医学科学院肿瘤医院马建辉

分子靶向药物进入肿瘤治疗领域已有10年。抗血管内皮生长因子（VEGF）及其受体和表皮生长因子及其受体（EGFR）的靶向治疗在消化道间质瘤、乳腺癌、肝癌、结肠癌和非小细胞肺癌（）。但是，这个新事物也带来了新的问题。分子靶向治疗的手足皮肤反应、心血管毒性等毒副作用引起了大家的关注，肾毒性也越来越受到重视。虽然现有分子靶向治疗药物引起高血压的主要原因是外周血管阻力增加，但许多肾脏损害的主要临床表现是蛋白尿和高血压，而蛋白尿的出现也与高血压有关。

发病机制 靶向VEGF和EGFR的药物引起肾毒性和高血压的机制复杂

正常人肾组织中存在不同程度的VEGF、EGF和EGFR表达。这些生长因子与受体结合引起的正常信号转导对维持肾小球和肾小管的组织结构和功能起着重要作用。影响。但这些分子也可能成为靶向治疗药物的靶点，对正常肾组织结构和功能造成损害。

VEGF和EGFR的生理功能

大量研究表明，VEGF主要在肾小球足细胞、近曲小管、远曲小管和集合管中表达，在足细胞中表达最为显着。足细胞是肾小球滤过屏障最重要的组成部分，可防止蛋白质通过肾小球滤入尿液。 VEGF 维持肾小球滤过屏障的功能，并防止血液中的蛋白质成分过滤到尿液中。 EGFR在体外维持肾小管完整性和促进系膜细胞分裂等方面也发挥着重要作用。

靶向药物肾毒性的发病机制

研究证实，VEGF的过表达或低表达可引起多种肾小球和肾小管疾病，导致肾小球滤过膜通透性增加，肾小球滤液中蛋白质增加，超过肾小管重量。吸收能力和（或）导致肾小管上皮细胞所含蛋白水解酶的丧失，引起肾小管功能障碍，重吸收能力降低，导致肾性蛋白尿。靶向治疗药物引起的高血压可导致肾小球内压升高，也可能是蛋白尿的原因。此外，联合方案中的部分药物也会加剧靶向治疗药物的肾毒性。

靶向药物所致高血压的发病机制

研究表明，VEGF抑制剂可降低组织器官中的微血管密度，降低VEGF或降低对血管内皮的反应性，减少维持外周血管阻力的毛细血管床，增加外周血管阻力；或血管内皮eNOS活性降低导致NO合成减少，NO和PGI2缺乏导致外周血管阻力增加，从而导致血压升高。

临床证据：靶向治疗引起的肾毒性很少见，但高血压更常见

大量临床研究发现，只有少数靶向治疗的患者出现肾毒性，这可能与这些生长因子和受体在肾小球和肾小管中的表达存在明显的个体差异有关。抗VEGF/靶向治疗药物引起的高血压较为常见。

抗EGFR药物和肾毒性

据报道，抗EGFR靶向治疗药物可引起急性肾功能不全。目前用于临床或Ⅱ、Ⅲ期临床试验的抗EGFR靶向治疗药物分为抗EGFR单克隆抗体（西妥昔单抗、曲妥珠单抗）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼）。

西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种人鼠嵌合单克隆抗体，可特异性结合人 EGFR 的细胞外区域。美国食品药品监督管理局已批准该药作为单药或与伊立替康联合用于治疗难治性结肠癌，并在放射治疗的基础上与西妥昔单抗联合用于治疗晚期头颈癌。等报道2%（13/633例）患者出现肾功能衰竭，但尚无因服用该药引起高血压和蛋白尿的报道。

曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是一种重组人单克隆抗体，可选择性地靶向 Her-2 的细胞外位点。美国食品和药物管理局批准曲妥珠单抗用于治疗 Her-2 过度表达的转移性乳腺癌。迄今为止，没有关于这种药物引起高血压和蛋白尿的报道。但本药说明书中提到，使用本药可能导致肾功能衰竭、膜性肾病和Ig-A肾病。

伊马替尼

伊马替尼是一种小分子 TKI，可在体内和体外在细胞水平上抑制 Bcr-Abl、PDGF 受体、c-kit 受体酪氨酸激酶信号传导，被批准用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML) 和胃肠道间质瘤（GIST）。

目前已有数例因使用伊马替尼引起肾功能衰竭的病例报告：et al.报告一例伊马替尼治疗后肾功能衰竭的 CML 患者； Pou 等人。报道一例接受伊马替尼治疗的CML患者在研究的第二个月发生急性肾功能衰竭，肾活检结果为急性肾小管坏死； Al Aly 等报道了一名患者在服用伊马替尼后出现血栓性血小板减少性紫癜，肾活检证实血栓性微血管病；等报道了一例前列腺癌患者在伊马替尼治疗后出现急性肾小管坏死并需要透析治疗。

吉非替尼

吉非替尼是一种靶向 EGFR 细胞内结构域的 ATP 结合位点的 TKI。 FDA 批准用于高级治疗。有2例因使用吉非替尼引起肾功能损害的病例报告：其中1例治疗7个月后临床表现为肾病综合征，肾活检和电镜病理检查示慢性间质性肾炎和微小病变。肾脏疾病;另一例在治疗第17天因过敏反应出现急性肾功能衰竭。

厄洛替尼

厄洛替尼是一种喹唑啉化合物，是一种人类 I 型表皮生长因子受体 (Her-1/EGFR) TKI。 FDA 批准用于治疗晚期胰腺癌并与吉西他滨联合使用。目前，高血压、蛋白尿和肾功能不全仅在与贝伐单抗联合用药时有报道。

抗VEGF/靶向药物与肾毒性和高血压

在使用 VEGF-A 抗体和受体 TKI 的各种研究中，高血压是预期的主要不良反应。在已发表的临床研究中，VEGF-A 抗体的高血压和蛋白尿发生率较高，而在使用 TKI 的临床研究中，TKI 似乎比 VEGF-A 抗体更容易引起高血压。这可能与-2在VEGF介导的心血管活动调节中的重要作用有关。但TKI治疗后蛋白尿的发生率较低。

贝伐单抗

贝伐单抗是一种重组人单克隆 IgG1 抗体，通过抑制人 VEGF 的生物活性起作用。美国 FDA 批准其联合 5-Fu 方案用于转移性结直肠癌的一线治疗；联合α干扰素一线治疗晚期肾癌。

Zhu 等人在已发表的临床研究中对贝伐单抗诱导的蛋白尿和高血压的风险进行了一项 Meta 分析，结果表明，在 7 项临床研究（1850 例）中，贝伐单抗显着增加了蛋白尿和高血压。血压风险。小剂量贝伐单抗蛋白尿发生率为21%~41%，高血压发生率为2.7%~32%；大剂量贝伐单抗蛋白尿发生率为22%~63%，高血压发生率为17.6%~36%；蛋白尿和高血压的风险呈剂量依赖性。

美国FDA官网警告：贝伐单抗可引起严重的血压和蛋白尿，此外还可引起胃肠道穿孔，影响伤口愈合，鼻出血，-TKI

小分子多激酶抑制剂索拉非尼和舒尼替尼已获批用于晚期肾癌的一线和二线治疗。索拉非尼目前被批准为晚期肝癌的标准治疗药物；舒尼替尼被批准用于 GIST 的二线治疗。此外，一些研究正在尝试将索拉非尼或舒尼替尼用于消化道恶性肿瘤、前列腺癌、乳腺癌等晚期肿瘤的治疗以及早期肾癌后的辅助治疗。还有一些-TKI正在进行I-III期临床试验。 TKI靶向治疗药物I-III期临床试验中已发表的蛋白尿和高血压发生率结果见表1。

管理策略：密切监测血压和蛋白尿，合理控制用药

对于所有接受抗 VEGF/ 和 EGF/EGFR 靶向药物治疗的肿瘤患者，治疗期间应密切监测血压和尿蛋白，尤其是治疗的前 6 周。在靶向药物治疗期间，应使用试纸定期监测尿蛋白。对于尿蛋白阳性的患者，应定期进行肌酐检测以评估肾功能。当尿蛋白++++或肌酐>3.5 g/24 h时，应咨询肾内科医生，适当考虑停药。

对于肿瘤合并高血压患者，在开始抗VEGF/类药物治疗前，应合理使用降压药控制血压。对于高血压控制不佳的肿瘤患者，应慎用抗VEGF/类药物。早期血压管理对于保护肾功能很重要。治疗期间血压升高的患者停药后血压会下降，一般不需要治疗，但血压明显升高（血压≥160/100 mmHg）和/或出现相应症状的患者需要降压治疗。

虽然目前还没有具体的降压标准，也没有选择降压药物的标准，但由于索拉非尼和舒尼替尼主要在肝脏通过细胞色素氧化酶介导的氧化作用分解，所以有学者建议对于索拉非尼或舒尼替尼引起的高血压应避免使用舒尼替尼、抑制代谢途径的钙拮抗剂（如地尔硫卓、维拉帕米、尼群地等），以预防索拉非尼。非尼布或舒尼替尼在患者体内蓄积增加毒副作用发生率。

由于抗VEGF/靶向治疗药物导致NO合成减少，最终激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统引起高血压，因此最好的降压治疗是血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（如卡托普利、依那普利） 、苯那普利和西拉普利等）治疗；部分对ACE抑制剂过敏或不耐受的患者可以使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB，如氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦和替米沙坦等）治疗。除了降低血压，ARBs 还有助于缓解蛋白尿。

利尿剂的使用很容易导致癌症患者脱水，因此在使用其他药物时应考虑药物浓度的变化。使用亚硝酸盐制剂或磷酸二酯酶来增加 NO 浓度也可能是一种有效的措施。应用抗高血压药物后出现重度或持续性高血压或高血压危象的患者，应请心脏病专家指导治疗，并考虑永久停用VEGF/靶向治疗药物。

此外，医生还需要掌握各种抗VEGF/靶向治疗药物的半衰期。当停用半衰期较短的药物时，应及时停用降压药，以免出现低血压。在探索靶向治疗的联合方案时，应慎重选择肾毒性药物，以免加重肾损害。