贝伐珠单抗治疗复发恶性胶质瘤单抗的研究方法及研究设计

研究背景

恶性胶质瘤（ MG）是预后最差的原发性中枢神经系统肿瘤之一。目前的标准治疗方法是同步放化疗和替莫唑胺单药化疗，但对于肿瘤复发尚无有效的治疗方法。再次放疗是复发性MG的治疗选择之一，可以改善局部肿瘤控制，但不能带来生存获益，40%的患者会出现不同程度的放射性坏死。贝伐单抗（ ）可以控制放射性坏死并减少病灶周围水肿。贝伐单抗联合立体定向放疗可降低放射性坏死的发生率，延长患者的无进展生存期和总生存期。

硼中子俘获疗法（BNCT）是一种肿瘤特异性粒子放射疗法。BNCT在复发性胶质瘤患者中的回顾性研究显示1年生存率为26.3%，中位生存率为10.8个月。放射性坏死是复发的重要风险，因为肿瘤周围的正常脑组织仍然受到低剂量 BNCT 的照射。初步研究表明，BNCT后早期应用贝伐单抗可预防和控制放射性坏死。最近发表的一项临床研究使用 BNCT 与贝伐单抗联合治疗复发性恶性胶质瘤，以探索该疗法的疗效和安全性。

研究方法

1、患者选择

纳入标准：年龄15～75岁，病理诊断为MG，单发幕上肿瘤位于同侧半球，无软脑膜扩散。一线治疗后至少复发一次，KPS≥60，血液学、肝肾功能和肺功能正常，预期寿命大于3个月。

排除标准：活动性感染、糖尿病、妊娠和心血管疾病、肺炎、凝血障碍和未控制的高血压等严重合并症。苯丙酮尿症、近期出血、过去 6 个月内的血栓栓塞性疾病、对 BPA 或贝伐单抗过敏。

2、研究设计

BPA 在中子照射前 2 小时以 200 mg/kg/h 的速率静脉内注射，直至中子照射时间。在中子照射期间，输注速率为100 mg/kg/h。BNCT 后 1-4 周开始使用贝伐单抗，每 2-3 周以 10 mg/kg 贝伐单抗给药，直至疾病进展。每 2-3 个月进行一次临床和放射学评估（使用 RANO 标准）。该研究的主要终点是 BNCT 后的 1 年总生存期，次要终点是 BNCT 后的生存期和无进展生存期和安全性。

研究成果

1、基线特征

本研究共纳入2013年6月至2019年2月的25例患者，其中男性16例，女性9例，中位年龄53岁（范围：20-68岁），其中原发性胶质母细胞瘤（pGBM）14例。 )，11例为其他类肿瘤，其中继发性胶质母细胞瘤2例，间变性星形细胞瘤2例，间变性少突胶质细胞瘤2例，间变性少突胶质细胞瘤2例，变性少突星形细胞瘤5例。肿瘤复发时的KPS分别为100（5例）、90（7例）、80（4例）、70（7例）和60（1例）。第一次复发8例，第二次复发10例，第三次复发7例。中位肿瘤体积为 35.1ml。从初步诊断到BNCT的中位时间为18.5个月。BNCT 的中位最大和最小剂量为 75.

表 1：入组患者的基线特征

2、功效与生存

在本研究中，有 6 例 CR 患者和 12 例 PR 患者，达到最佳反应的中位时间为 2.3 个月。客观缓解率为72%，pGBM患者与非pGBM患者的客观缓解率无显着差异。

图 1：垂直肿瘤直径总和的最大变化

中位随访时间17.4个月，所有患者中位生存期24.7个月，中位无进展生存期12.1个月；pGBM组1年生存率为63.5%，中位生存时间为21.4个月，中位无进展生存时间为8.3个月; 非pGBM组1年生存率为63.5%，中位生存期为73.6个月，中位无进展生存期为15.@ >6 个月。

图 2：总生存期和无进展生存期的 KM 曲线

pGBM总生存期单因素分析显示，肿瘤体积与pGBM患者生存期显着相关（HR：0.10，95%CI：0.01~0.88，P=< @0.0382），而不是年龄、性别、KPS、复发次数、初始诊断时间、BNCT 剂量。

图3：典型病例（44岁男性患者，（a）初次GBM手术后第一次复发8.8个月。（b）BNCT联合贝伐单抗后3个月肿瘤完全缓解；（3）8.照射野2个月后肿瘤复发；（d）肿瘤进展后继续治疗，BNCT治疗36.7个月后死亡

3、安全

所有患者均出现 2 级脱发。15 名患者 (60%) 报告了其他不良事件。贝伐单抗治疗期间未观察到假性进展和放射性坏死。≥3 级不良事件包括 4 起 3 级蛋白尿、1 起 5 级脑膜炎和 1 起 5 级急性心肌梗死。其中一名患者在最后一剂贝伐单抗后 13 天出现心肌梗死，并接受了冠状动脉介入治疗和主动脉内球囊泵送。但在心肌梗塞后 3 天（BNCT 后 21.4 个月）死亡。另一名患者在 BNCT 后 4 个月出现细菌性脑膜炎。脑膜炎经抗生素治疗后好转，但停药后复发，感染源不明，入院65天后死亡。

分析结论

与之前单独使用 BNCT 相比，BNCT 和贝伐单抗延长了复发性恶性胶质瘤的总生存期和无进展生存期。加入贝伐单抗可能会减少 BNCT 的不良反应，包括假性进展和放射性坏死。有必要对更大样本量的联合治疗和随机对照设计进行进一步研究。

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参考文献：M、S、M、H、K、N、H、Y、M、小野 K、SI。和附加组件。Jpn J 临床。2022 年 1 月 26 日：。doi: 10. 1093/jjco/。.epub 的。PMID：。

编译：刘亚静

审稿人：张俊平