肝癌的免疫治疗时代已经来临，如何克服耐药和提高疗效

时间：2022.03.01作者： 浏览次数：830

肝细胞癌（HCC）是世界上第二大最常见的癌症死亡原因。我国新增肝癌患者占全球肝癌患者的一半以上。我国大部分肝癌患者是在乙肝肝硬化的基础上发展起来的。近半数肝癌患者在确诊时已处于中晚期，失去了手术治疗的机会。肝癌的主要治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融术、经导管动脉化疗栓塞术、靶向治疗和免疫治疗。是延长肝癌患者生存时间的有效途径。

肝移植具有肿瘤完全切除、肝硬化治愈和HBV清除的三重优势。我国近一半的肝移植患者是肝癌患者。自1996年标准出台以来，学术界提出了许多肝癌肝移植的选择标准，移植后的远期疗效也在不断提高。符合标准的肝移植患者5年生存率可超过85%。但器官严重短缺导致等待移植名单上的肝癌患者因等待时间长和肿瘤进展而被从等待名单中剔除。肝癌超标肝移植患者可通过介入治疗、消融治疗等降期手段进行降级治疗，使部分患者重新列入肝移植候补名单。对于部分超过肝癌肝移植标准的患者，如果在降期治疗后达到相关移植标准，再接受肝移植，可以达到与符合标准者相近的无病生存期和总生存期。

近年来，在肝癌全身治疗领域，随着新兴靶向治疗和免疫治疗的出现，晚期肝癌的治疗模式发生了很大变化。其中，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫疗法最为显着。，患者生存期明显延长，部分患者甚至可以从不可切除转为可切除，甚至移植成功。近期一项ICIs联合抗血管生成抑制剂的研究表明，两者联合使用可有效克服耐药性，提高疗效[1]，已成为晚期HCC的新一线治疗方法。不同阶段肝癌的免疫治疗相关临床研究也如火如荼。所以，肝癌免疫治疗时代已经到来，必将对肝癌肝移植领域产生一定的影响。本文将对这个观点进行梳理和期待。同时，本期还邀请了多位国内肝移植领域的专家，重点关注肝癌肝移植的降期治疗、移植后肿瘤复发的治疗、肿瘤复发后的免疫抑制治疗。深入探讨应用等方面。本期还邀请了多位国内肝移植领域的专家，重点关注肝癌肝移植的降期治疗、移植后肿瘤复发的治疗、肿瘤复发后的免疫抑制治疗。深入探讨应用等方面。本期还邀请了多位国内肝移植领域的专家，重点关注肝癌肝移植的降期治疗、移植后肿瘤复发的治疗、肿瘤复发后的免疫抑制治疗。深入探讨应用等方面。

1 肝移植与肝癌免疫的关系

肝脏与免疫力有着非常密切的关系。正常人肝脏含有非常丰富的免疫细胞，如细胞、肝窦内皮细胞、树突状细胞、肝星状细胞、淋巴细胞等。正常人肝脏含有约1010个淋巴细胞，广泛分布于肝实质和汇管区，其中以T淋巴细胞居多（63%），其次是自然杀伤细胞（31%）和B淋巴细胞（6%）。细胞构建了肝脏强大的免疫功能，正是肝脏中各种免疫相关细胞的共存，使肝脏成为“免疫特权”器官。

HCC是一种与炎症高度相关的肿瘤，在慢性肝炎的基础上逐渐发展为肝癌。肝脏肿瘤微环境（TME）中免疫细胞比例严重失衡，免疫细胞功能和抗原呈递受损，多重抑制作用。受体-配体途径的激活导致免疫耐受和免疫逃逸。免疫检查点是免疫细胞上表达的抑制性分子，如抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 (CTLA)-4 和抗程序性死亡受体 (PD-1）)，它们在阻止 T 淋巴细胞中发挥作用过量的。在自身免疫激活和维持引起的炎症损伤中起保护作用。PD-1/PD-L1 是 TME 中导致免疫逃逸的关键途径。肿瘤细胞表达的PD-L1与淋巴细胞表达的PD-1结合，抑制淋巴细胞杀伤肿瘤细胞，肿瘤生长加速血管生成，进而导致TME中多种免疫抑制通路的激活[2]。肿瘤免疫疗法增强或恢复人体免疫系统的监视和杀伤能力。纠正免疫微环境失衡，进而杀死肿瘤细胞[3]。目前，肿瘤免疫治疗主要包括肿瘤疫苗、免疫检查点抑制和免疫细胞过继治疗三个方面。免疫检查点抑制疗法主要针对免疫耐受的关键靶点。单克隆抗体，如PD-1/PD-L1单克隆抗体，通过阻断PD-L1与PD-1的结合，增加T淋巴细胞对肿瘤的杀伤能力。联合抗血管生成抑制剂可以抑制血管。内皮生长因子诱导肿瘤血管正常化并重塑肝癌 TME [4]。

对于器官移植，多种免疫抑制调节途径的组合和靶向阻断激活免疫反应的途径可以诱导移植物免疫耐受。CTLA-4 和 PD-1 共刺激信号通路均可诱导移植免疫。耐受性，前者在免疫耐受的诱导和维持中起主导作用，而后者主要在免疫耐受的维持中发挥作用。免疫抑制通路在肿瘤免疫和移植免疫中发挥着不同的作用，这体现在肝癌的肝移植中，即如何在免疫耐受和抗肿瘤免疫之间取得平衡。

2 免疫治疗在肝癌中的应用

2013年以来，以ICIs为代表的癌症免疫治疗取得了实质性进展。与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相比，ICIs具有更高的客观缓解率和更低的不良反应，使其对肝癌更有效。并且是 PD-1 特异性抗体，早期临床研究显示，晚期 HCC 的反应率为 14.3%，而 17%。在一项针对 262 名晚期 HCC 患者的临床研究中[5]，超过 58% 的患者通过使用治疗实现了疾病控制，超过 20% 的患者表现出肿瘤负荷显着降低。基于有利的临床试验结果，这两种药物均已被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准为晚期不可切除肝癌的二线治疗选择。2020年3月，中国国家药品监督管理局批准了首个肝癌二线免疫治疗药物卡瑞利珠单抗（），这是一项针对我国HBV相关肝癌患者特点的临床研究。14.7%，中位生存时间13.8个月[6]，使其获批用于索拉非尼治疗或含奥沙利铂的系统对于接受化疗的晚期HCC患者，成为第一个PD-1单克隆抗体在我国获批用于治疗晚期HCC患者。2020年中国临床肿瘤学会肝癌指南将上述三种PD-1单抗列为肝癌二线治疗方案（2A级证据，I级推荐）。这是一项针对我国HBV相关肝癌患者特点的临床研究。14.7%，中位生存时间13.8个月[6]，使其获批用于索拉非尼治疗或含奥沙利铂的系统对于接受化疗的晚期HCC患者，成为第一个PD-1单克隆抗体在我国获批用于治疗晚期HCC患者。2020年中国临床肿瘤学会肝癌指南将上述三种PD-1单抗列为肝癌二线治疗方案（2A级证据，I级推荐）。这是一项针对我国HBV相关肝癌患者特点的临床研究。14.7%，中位生存时间13.8个月[6]，使其获批用于索拉非尼治疗或含奥沙利铂的系统对于接受化疗的晚期HCC患者，成为第一个PD-1单克隆抗体在我国获批用于治疗晚期HCC患者。2020年中国临床肿瘤学会肝癌指南将上述三种PD-1单抗列为肝癌二线治疗方案（2A级证据，I级推荐）。使其获批用于索拉非尼治疗或含奥沙利铂的系统针对接受化疗的晚期HCC患者，成为我国首个获批用于治疗晚期HCC患者的PD-1单克隆抗体。2020年中国临床肿瘤学会肝癌指南将上述三种PD-1单抗列为肝癌二线治疗方案（2A级证据，I级推荐）。使其获批用于索拉非尼治疗或含奥沙利铂的系统针对接受化疗的晚期HCC患者，成为我国首个获批用于治疗晚期HCC患者的PD-1单克隆抗体。2020年中国临床肿瘤学会肝癌指南将上述三种PD-1单抗列为肝癌二线治疗方案（2A级证据，I级推荐）。

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抗血管生成治疗与免疫治疗具有协同作用[7]，ICIs与TKIs联合治疗HCC引起广泛关注。2018年美国临床肿瘤学会报告的I期研究[8]显示，乐伐替尼联合乐伐替尼可达到42.3%的反应率。研究结果显示，在501例转移性或不可切除的晚期HCC患者中，阿特珠单抗联合贝伐单抗（+、A+T方案）与索拉非尼相比，联合方案降低了42%的死亡风险。%，12个月生存率提高到67.2%，显着延长患者总生存期，使该方案立即获得美国FDA批准，用于治疗既往未接受过全身治疗的不可切除HCC患者, 成为第一个获批的肝癌一线免疫疗法。目前，国家综合癌症网络、欧洲内科肿瘤学会、中国临床肿瘤学会肝癌指南均推荐A+T方案作为晚期肝癌的一线治疗方案（1A级证据，我推荐）。2020年3月，美国FDA加速批准该组合（CTLA-4单克隆抗体）作为晚期肝癌患者的二线治疗，这是首个获批的“双免疫”疗法。中国临床肿瘤学会肝癌指南推荐A+T方案作为晚期肝癌的一线治疗方案（1A类证据，I级推荐）。2020年3月，美国FDA加速批准该组合（CTLA-4单克隆抗体）作为晚期肝癌患者的二线治疗，这是首个获批的“双免疫”疗法。中国临床肿瘤学会肝癌指南推荐A+T方案作为晚期肝癌的一线治疗方案（1A类证据，I级推荐）。2020年3月，美国FDA加速批准该组合（CTLA-4单克隆抗体）作为晚期肝癌患者的二线治疗，这是首个获批的“双免疫”疗法。

目前，免疫治疗联合抗血管生成靶向治疗的临床研究较多，如乐伐替尼联合Ⅰ期临床试验、乐伐替尼联合Ⅲ期临床试验和我国的-32信迪利单抗（PD-1 mAb）联合（贝伐单抗生物类似药）的研究，甚至卡博替尼在双重免疫治疗基础上的临床研究也在进行中，初步结果显示客观缓解率、疾病控制率和中位数三药联合治疗组的无进展生存期优于对照组（26% vs 17%、83% vs 81%、6.8个月vs 5.5个月） .

免疫治疗时代的到来彻底改变了晚期肝癌的治疗方案，预计将呈现更多令人兴奋的数据。在此背景下，免疫治疗与经导管动脉化疗栓塞、消融治疗、放疗、靶向治疗相结合，在晚期肝癌的降期和转化治疗中也呈现出强大的潜在趋势。在一项针对可切除肝癌的术前新辅助免疫治疗的随机临床研究中[9]，33.3%在术后和/或治疗后接受手术切除的患者术后病理显示完全缓解，显着提高了治疗的安全性。手术，降低术后复发率。国内也有报道应用免疫治疗联合靶向治疗成功进行了转化手术。贾卫东团队[10]联合乐伐替尼对一名69岁女性肝癌患者的右叶肿瘤进行缩小，最终进行了右肝切除。. 马萨诸塞州总医院还报道了一名34岁男性肝癌患者门静脉和肝静脉瘤栓，经Y-90放射栓塞成功进行中转手术[11]。在美国临床肿瘤学会2020年年会上，孙会川中国团队报告了TKIs联合PD-1抗体将不可切除的肝癌转化为可切除的肝癌的研究。在研究中纳入的 60 名患者中，符合切除标准的11例，手术治疗7例，无瘤生存7例。相信未来会有更多的患者通过这种以免疫治疗为基础的联合治疗模式接受根治性手术，实现长期生存。

3 免疫疗法在肝癌肝移植中的应用

经免疫治疗转化切除的病例中，只有10%能够达到病理完全缓解。因此，除了不能切除的肝癌成功实施免疫治疗外，转化后的完全手术切除还是很有必要的。除中转手术切除外，还有肝移植成功降期的报道。- 等 [12] 报道了一名 66 岁的肝癌患者，他在肝切除术后发生了多处肝内转移。通过联合靶向药物的应用，肿瘤成功降期，进而成功进行肝移植。随访情况良好，为肝移植中应用免疫治疗降期HCC提供了成功范例。然而，肝移植围手术期应用ICIs有诱发致命性急性排斥反应的风险。因此，对于这种以免疫治疗为基础的降期治疗，移植时机建议至少在免疫治疗结束后6周（半衰期约为4周）。进行移植，否则移植后有排斥反应的风险，但此时间延长是否会影响移植效果，导致肿瘤复发有待进一步总结。

文献[13]报道，所有ICIs实体器官移植的排斥反应发生率都很高，病死率高达40.4%。在肝移植术后肿瘤复发的患者中，免疫治疗发展为急性排斥反应的发生率约为35%[14]，因此大多数研究认为肝移植术后肿瘤复发的患者应谨慎使用ICIs。然而，在现实世界中已经有很多成功的应用案例。2017年，该杂志报道了一名肝移植术后肝癌患者。肿瘤复发后，调整免疫抑制剂剂量，再进行免疫治疗，患者已存活10余年。个月，没有观察到拒绝[15]。2018年，该杂志还报道了一名肝癌患者在活体肝移植后出现肿瘤复发和肺转移的病例。索拉非尼的靶向治疗无效。经过15个周期的治疗，上肺转移灶完全治愈。消失，无瘤生存10个月，无排斥反应[16]。这些病例报告都证明了对肝移植后HCC复发患者进行成功免疫治疗的可能性。等 [17] 总结了 14 例肝癌肝移植术后免疫治疗的案例，并考虑了应用后是否发生急性排斥反应以及免疫治疗药物的选择、抗排斥药物的浓度和剂量、肝移植中的 PD-L1。表达水平和开始免疫治疗的时间。在移植排斥和抗肿瘤作用之间取得平衡的关键在于对免疫微环境的准确评估。随着越来越多的成功治疗案例的出现，将总结此类受益患者的人群特征。

4 展望

综上所述，由于免疫疗法在肝癌治疗上的突破，肝癌的治疗方式也在发生变化。确实令人欣慰的是，部分中晚期肝癌患者可以通过免疫联合治疗实现中转手术切除或接受肝移植。然而，免疫治疗在肝癌和肝移植患者中的应用需要精准调节移植的免疫耐受状态和维持肿瘤特异性免疫，深入研究肝癌和移植两种状态下的免疫微环境，并根据患者的具体情况进行个体选择。综合治疗。如何筛选潜在受益者并制定合适的应用规范是一个新课题，需要多学科团队协作和进一步的临床研究来验证。随着移植肿瘤学概念的深入，相信未来免疫治疗将在肝癌肝移植领域发挥更大的作用。

参考：

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